Каждый второй посетитель форумов по альтернативной истории объяснит вам, что плесенью можно лечить все болезни. Ведь плесень выделяет чудо-лекарство — пенициллин. К сожалению, не всё так просто.
Известны тысячи видов плесени, и большинство из них бесполезны — они или не выделяют антибиотиков, или выделяют их в ничтожных количествах. Нам же нужен именно Penicillium chrysogenum. К тому же, Александру Флемингу банально повезло — ему сразу попался штамм с очень высокой эффективностью. Если у вас нет в кармане нужного образца плесени, то будьте готовы к тысячам экспериментов с самыми разными гнилыми продуктами.
Итак, мы сделали микроскоп, провели тысячи экспериментов. Нужная плесень в наших руках. Победа? Чёрта с два. Плесень выделяет не только пенициллин, но и тысячи других веществ, по большей части отходов жизнедеятельности. Чтобы убить болезнь, нам надо ввести антибиотик в кровь. При вводе небольшого количества выделений концентрация будет слишком мала, ввод большого количества всякой дряни убьёт пациента. Значит, нам надо получить концентрированный пенициллин.
Выпаривание не сработает: антибиотики — это вещества со сложной структурой и при нагревании легко разлагаются. Вакуумное выпаривание даст нам сиропообразную коричневую массу с содержанием пенициллина в десять раз выше, чем в бульоне. Но этой концентрации еще недостаточно, и содержащиеся в концентрате примеси токсичны.
При первых исследованиях пенициллин удалось выделить, растворяя выпаренную массу в эфире и снова выпаривая ее. Затем надо было воздействовать щелочью для стабилизации вещества. Малейшая ошибка или изменение технологии приводило к неудаче. Химики, пытавшиеся выделить чистый пенициллин, говорили, что это вещество исчезает, «пока на него смотришь»! Вакуумным выпариванием и экстракцией эфиром удавалось получить небольшие количества вещества, но процесс был слишком капризен для практического применения.
Успеха удалось добиться при помощи лиофилизации. В основу метода лиофилизации положен очень простой принцип: в вакууме замороженные водные растворы переходят непосредственно из твёрдого состояния в газообразное. Это явление наблюдается в высокогорных местностях, там лед «сублимируется» (превращается в пар), не тая. Когда же водный раствор, содержащий разные вещества, замораживается, эти вещества в твердом состоянии перестают взаимодействовать (corpora non agunt nisi fluida). Если же затем удалить воду сублимацией, то твердые вещества, образующие сухой осадок, очень долго сохраняют свою активность. Этим способом можно было предохранить пенициллин от разрушения.
Сначала выпаренная масса лиофилизировалась. Затем промывалась метанолом — и опять на лиофилизацию. Так удавалось получить массу, содержащую одну тысячную доли пенницилина и оцищенную от опасных примесей. Это лекарство уже было готово для инъекций.
В общем, получением пенициллина стоит заморачиваться только при наличии достаточно высоких технологий и образованных исполнителей. Микроскоп, вакуумный насос, холодильник, производство эфира и метанола. Тысячи опытов и сотни часов работы грамотных химиков.
Для попаданца в средневековье гораздо разумнее запомнить общие правила гигиены и методы прививки.
А насколько необходим микроскоп?
Чтобы оценить полезность конкретной плесени надо видеть, что происходит с болезнетворными бактериями рядом с плесенью(и выделить возбудителя, чтобы знать куда смотреть).
Теоретически, иногда можно видеть, что лекарство действует, и без микроскопа. Был раствор мутный, с взвесью микробов, после лекарства просветлел — микробы умерли и выпали в осадок. Но на деле раствор может и остаться мутным с мертвыми микробами, или стать прозрачным при сохранившихся живых микробах.
Обнаружила еще один интересный запрос от любителей литературы про попаданцев врачей. Ни тебе пенициллина , ни тебе термометра, даже аспирина еще нет.
Чашка Петри вроде как космических технологий не требует, так что можно и без микроскопа.
И насчет крови — пенициллин прекрасно действует и перорально
Если весь затык в вакуумных технологиях, то вопрос в глубине вакуума. Средний вакуум можно получить водоструйным насосом. Вполне доступно и в средние века.
>> Чашка Петри вроде как космических технологий не требует, так что можно и без микроскопа.
Ну есть у Вас стекляшка. Насыпали в нее питательную среду. Добавили кусочек гноя. В чашке начали расти какие-то пятнышки. Это один микроб или десять? И какой из них возбудитель? После применения лекарства пятнышки изменили цвет, что там произошло?
Теоретически можно обойтись без микроскопа. Только вместо тысячи опытов понадобится миллион.
>> И насчет крови — пенициллин прекрасно действует и перорально
Перорально действует бормашина. А пенициллин перорально ПРИМЕНЯЮТ. Он попадает в пищеварительную систему, потом в кровь и убивает микробов в крови и в тканях. Механизм действия не отличается, но лекарства надо куда больше, поскольку часть не всасывается в пищеварительной системе.
Напомню, что сам Флеминг обнаружил бактерицидное свойство прямо в чашке петри, без микроскопа. И уже потом начал изучать из-за чего вокруг плесени было пустое пространство, не заселенное бактериями. И для того, чтобы оценить качество штамма, достаточно измерить линейкой ширину этого пустого пространства.
P.S. Про чашку Петри будет отдельная статья. Это была в своем роде мини-революция в микробиологии.
Он увидел что уже выделенный возбудитель гибнет. А как выделить возбудитель без микроскопа? Я не биолог, но что-то мне подсказывает что визуальная идентификация микроба в микроскопе на порядки проще и быстрее всевозможных тестов с питательными средами, токсинами и пр.
Вести микробиологические исследования без микроскопа это все равно что переплывать океан на плоте. Возможно, но непрактично.
Визуальная идентификация это круто. Ты с чем сравнивать то будешь микроба? Или предполагается, что пропаданец помнит основные болезнетворные бактерии в лицо?
> Вести микробиологические исследования без микроскопа это все равно что переплывать океан на плоте. Возможно, но непрактично.
Заниматься микробиологией в средние века вообще непрактично.
Во-первых «сложно» не означает «невозможно»
А во-вторых простой микроскоп можно построить и в средневековье (статья будет), это проще чем подзорная труба, нужно только выплавить более-менее качественное стекло.
> Ну есть у Вас стекляшка. Насыпали в нее питательную среду. Добавили кусочек гноя. В чашке начали расти какие-то пятнышки. Это один микроб или десять?
А зачем нам это знать? Их не один, и не десять, их столько, что сосчитать персонально каждым не получится. Только по размеру колонии.
> И какой из них возбудитель?
В случае пенициллина это не принципиально — он обладает очень широким спектром действия. Так что и тестировать можно на большом количестве бактерий. Но можно и конкретного возбудителя выделить — при помощи нескольких более менее стерильных источников делаем посевы и наблюдаем колонии одинакового вида. Вот эти колонии и будут тестовым образцом конкретного возбудителя. Долго и муторно, но всяко проще создания микроскопа в условиях средневековья.
>После применения лекарства пятнышки изменили цвет, что там произошло?
Все намного проще, и это делают и сейчас. Лекарство наносится рядом с колонией, например в виде кольца вокруг. Если там есть пенициллин, в то место куда он нанесен колония расти не будет. Либо готовят два субстрата, один с антибиотиком, другой без, и сравнивают скорость роста колоний.
>> В случае пенициллина это не принципиально — он обладает очень широким спектром действия. Так что и тестировать можно на большом количестве бактерий. Но можно и конкретного возбудителя выделить — при помощи нескольких более менее стерильных источников делаем посевы и наблюдаем колонии одинакового вида. Вот эти колонии и будут тестовым образцом конкретного возбудителя.
Многие виды плесени обороняются от микробов выделением тех или иных токсинов. Во-первых — они заточены на уничтожение врагов плесени, а не болезнетворных бактерий. Во-вторых, эти токсины в основном вредны и для человека.
Если мы видим что плесень убивает какие-то бактерии это не значит, что она будет убивать интересующих нас возбудителей. А если она убивает их — может эти токсины убивают и человеческие клетки(готов поспорить что базовую проверку на токсичность проще проводить с микроскопом на образцах в пробирке, чем нарабатывать большие кол-ва токсина и травить добровольцев).
>> Долго и муторно, но всяко проще создания микроскопа в условиях средневековья.
Попаданец не знает пенициллиновую плесень «в лицо». Если он хочет ее найти, ему предстоят тысячи опытов с разными культурами. Может оценим, насколько наличие микроскопа упрощает работу и умножим этот коэффициент на десятки тысяч человекочасов, необходимых для проведения этих опытов?
>> Заниматься микробиологией в средние века вообще непрактично.
Собственно эта статья и мои коменты и направлены на то, чтобы показать что пенициллин и антибиотики это затея посложнее прикладывания плесени к ране.
1. Микроскоп а-ля Левенгук построить проще, чем кажется.
2. Проблема не в микроскопе, и не в тестирование, а в вакуумной установке достаточной производительности. То есть вакуум для какого-нибудь прибора сделать не есть проблема даже в средневековье, а вот чтобы достаточный объем и быстро — это уже задача.
А кто, что думает по теме внедрения обезболивающих на основе опиатов то биш мака в операции? Попаданец с нарко опытом может испытать свои силы на этом гуманном поприще. Можно попытаться разработать максимально простую и эффективную методику получения обезболивающего типа морфин, можно и поэксперементировать с эфедрином. Это позволит уменьшить болевой шок операций и спасет много жизней. Останется только вопрос создания шприца или просто втирать в кожу.
Идея то хорошая, но опубликовать рецепты мы пожалуй не сможем )
Наркота позволяет красиво и безболезненно умереть, а пенициллин — выздороветь. Вот такая вот разница.
>> болевой шок операций
Опиаты были известны довольно давно, с 18xx широко распространены.
Отношение было совершенно не таким, как сейчас. Свободная продажа, подсаживаться или нет — вопрос естественного отбора.
Эт все понятно. Любители обличать империалистическую Англию как то забывают что во времена опиумных войн опиум свободно продавался в Лондоне.
Тока публиковать рецепты изготовления наркоты в открытом инете… Кому надо, пусть ставит тор.
А так ли уж нужен пеницилин? Мох же содержит сильные природные антибиотики.Например Лишайник цетрария исландская( исландский мох) или Лишайник уснея (бородач). Это очень сильный естественный антибиотик, который даже в разведении 1:2000000 убивает микробов, а в более сильной концентрации уничтожает туберкулезную палочку. Лечит туберкулез порой самых запущенных форм.
1:2000000 это наверное все же степень разведения самого антибиотика (уснината натрия) а не лишайника?
а его (вернее усиновой кислоты) в высушенном лишайнике содержится 1-1,5%, у особо богатых видов до 8%
Но в целом очень любопытный объект для попаданца.
Исландский мох показан для лечения истощённых больных. Применяется в виде отвара. В связи с тем, что он содержит крахмал (при растворении образующий студенистую массу), а также антибиотик — усниновую кислоту, его применяют при воспалениях желудочно-кишечного тракта[1].
Натрия уснинат показания к применению
Для лечения ран, ожогов, трещин и т. д.
фармакологическое действие:
Оказывает антимикробное (уничтожающее вирусов) действие в отношении грамположительных бактерий.
Дозировка для применения
Наружно в виде 1 % водно-спиртового или 0,5% масляного раствора, также в виде раствора в глицерине или пихтовом бальзаме с добавлением 2% раствора анестезина. Растворами обильно смачивают марлевые повязки, которые накладывают на пораженную поверхность кожи. Для припудривания используют порошок, расходуя 0,1-0,2 г продукта на рану размером 16 см2. Внутрь в виде порошка или в смеси с сульфаниламидами (1 часть натрия уснината с 3 или 5 частями стрептоцида).
Это где такой бред про уничтожающее вирусов воздействие вот ношении бактерий ты взял? Или про вирусы — это твоя личная самодеятельность?
Нихт! Это не я, это с инето приползло. 🙂
Причем встретил аналогичный текст в 2-3 местах- видно друг у друга копипастят.
Ну о научности этих данных можно судить по одной фразе
>> антимикробное (уничтожающее вирусов)
Налицо те же проблемы — для применения внутрь надо концентрировать. Отвар то пьют, но если бы он _ИЗЛЕЧИВАЛ_ от туберкулеза, а не замедлял развитие, он бы продавался на вес бриллиантов.
Лишайник,то бишь -мох это сожительство водоросли и гриба.Гриб и оказывает лечебное действо.
Да, про пенициллин только глухой не слышал.
Оставим пока в стороне сложности выращивания и отделения от смеси.
Самое важное в другом.
Им не получится лечить эпидемии, бывшие главным бичом европейской цивилизации долгие годы.
За исключением веселых болезней конечно 🙂
В отношении большинства массовых инфекций прошлого — бактериальной и амебной дизентерии, сыпного и брюшного тифа, проказы и туберкулеза, кори, оспы и гриппа, а главное, самых страшных — холеры и чумы, эпидемии которых выкашивали до половины населения Европы (их возбудители как раз имеют дополнительную клеточную стенку, изолирующую внутреннюю и не дающую пенициллину проникать внутрь), он как раз ни разу не эффективен.
Фактически, единственная очень вероятная и частая область его применения для попаданца — гнойные раны.
>Я не биолог, но что-то мне подсказывает что визуальная идентификация микроба в микроскопе
>на порядки проще и быстрее всевозможных тестов с питательными средами, токсинами и пр.
Как будете окрашивать? По Граму?
Кстати товарищи попаданцы! Сказывается инертность мышления-то!
Сегодня жена(медик) на вопрос, как сделать антибиотик рассказала замечательную историю из жизни великого хирурга Пирогова, которую я сам знал, но забыл:
Во время крымской войны Пирогов сам того не знаю, изобрел антибиотики. Потому как использовал заплесневелые апельсиновые(или хлебные точно не знаю) корки для прикладывания к ранам солдат. Выживаемость повышалась очень чувствительно. И это в полевых условиях с соответствующей медтехникой середины 19 века.
Но Пирогов практик и теорию, почему корки помогают, не развивал, поэтому Флеминг и стал известен.
То есть вывод, на попаданца корки не факт что помогут, а вот непуганные антибиотиками древние бактерии будут дохнут от плесени только так! Огромная помощь в древних войнах.
Поверхностные раны дезинфицируются обычным спиртом или йодом лучше чем плесенью. Спирт получается на раз, перегонный куб можно сделать хоть из керамики хоть из металла. А плесень плохо храниться и запасать ее трудно.
Преимущество антибиотика состоит в том что при приеме вовнутрь он убивает бактерии раньше чем человека, в отличии от спирта и йода.
За что покупаю, за то и продаю. Пирогов успешно применял этот метод.
А спирт имеет только поверхностное обеззараживание, с воспаление он не борется никак. Йод на открытые раны нельзя наносить, сожжет всё(и получение его тоже наука целая).
А плесень запасать не надо, достаточно с помощью чашок петри выделить подходящий штамм, и выращивать споры. При войне, в полевых условиях достаточно споры посеять на подходящую поверхность и применять.
П.С. Я не говорю что это лучше, чище и безопаснее, я говорю, что это легче в исполнении на порядки и малая науко/трудоёмкость. Не надо большой лаборатории с фарм заводом. Попаданцу далеко не сразу сможет до него развиться.
Про борьбу с воспалением очень сомневаюсь. Концентрации пенициллина там смешные, а в ткани проникает минимум и быстро выводится.
Уменьшение смертности скорее было изза того что рану без нужды не теребили.
Лечить плесенью — не советую. Т.е. при наличии правильного штамма — возможно, но тогда и сконцентрировать можно. А наугад… Там от афалотоксинов до хрен знает чего ещё, навредить намного больше шансов, чем помочь.
В полевых условиях большая разница сдохнуть от гангрены/перетонита или иметь шанс на излечение при помощи плесени? Вопрос безопасности не стоит, стоит вопрос жизни и смерти.
Научится попаданец получать пенициллин, тогда и плесени напрямую не надо.
Что лучше:
1. изобретение и внедрение микроскоп, вакуумный насос, холодильник, производство эфира и метанола. Тысячи опытов и сотни часов работы грамотных химиков, которых надо найти и обучить. При этом люди будут погибать так же.
2. Либо бригада до 10 химиков выделившие наиболее подходящий штамм, испытавшие на животных и вперёд корками спасать безнадёжных. А параллельно, подкреплённое уже практической базой получать чистый пеницеллин?
Не вопрос, 10 химиков, да за насколько лет — вполне могут подобрать и испытать штамм. И ПОСЛЕ этого плесень будет работать (хреновенько, но хоть что-то).
А ДО этого такое лечение — вероятный кирдык и тем, кто мог выжить, и абсолютно пренебрежимые шансы для безнадёжных.
З.Ы. Повторюсь, после выделения эффективного штамма сконцентрировать антибиотик не так, чтобы запредельно сложно. Хроматография, электрофорез… это всё можно и в средневековье забубенить, благо тест по активности вполне прост. Но вот производительный штамм… это сложно, и без гарантий. Его в данной местности может просто не быть.
А может лучше сконцентрироваться на изобретении стрептоцида?
В нашей стране, помнится, он оч. активно применялся до 70-х.
Цитата
«Стрептоцид – антибиотик бактериостатического действия. Проникая внутрь клетки бактерии, он нарушает химические процессы внутри неё. И бактерия теряет способность размножаться. А оставшиеся в живых бактерии атакует иммунная система человека.
Самые известные названия стрептоцида – сульфаниламид и белый стрептоцид. Химическая формула стрептоцида — C6H8O2N2S. Стрептоцид хорошо растворяется в горячей воде и почти не растворяется в холодной. Раствор стрептоцида в разбавленной соляной кислоте (HCl) имеет вишнёво-красный цвет.
Спектр действия стрептоцида широк. Он успешно борется с кишечной палочкой, холерным вибрионом, возбудителями сибирской язвы, дифтерии, чумы, инфлюэнцы, хламидий, клостридий и др. Стрептоцид эффективен при лечении таких тяжёлых заболеваний, как менингит, рожистое воспаление, крупозное воспаление лёгких, ангина.»
Обсуждалось уже… сульфаниламиды — весч хорошая, но как сделать несложный синтез до эпохи анилина — неясно.
Кто-то тут обещался предложить синтез из индиго (!), но скромно слился 🙂
Вот всё руки не доходят 🙂 Мне обещал товарищ лично просинтезировать в лаборатории.
Для обсуждения будет достаточно схемы синтеза, аднака 🙂
«Сварить в лабе» и я могу, вопрос в том — с использованием чего? 🙂
В принципе, ничего запредельно сложного. Индиго при перегонке с цинковой пылью дает анилин, а дальше как обычно — проацилировать (уксусный ангидрид или можно обойтись самой кислотой), ацетанилид просульфохлорировать (хлорсульфоновая кислота из олеума и хлороводорода), продукт обработать аммиаком
Ньюанс — «эпоха до анилина» 🙂 Т.е. уже цинковая пыль будет проблемой. Решаемой, да…
Но нахрена извращаться из индиго в анилин, если можно из каменноугольной смолы анилин тупо выделить (не тратя индиго и не ставя производство цинковой пыли), и далее стандартным путём?
Но этот «стандартный путь» как по мне — ни разу не проще пути к плохонькому пенициллину (при некоторой удаче с штаммом). А плюшек сильно меньше.
Из индиго имел бы смысл какой-нить хитрый синтез в пару стадий мимо анилина, и на чём-то более легкодоступном («а эпоху до анилина»)… но я такого не вижу.
Ну, строго говоря нет, анилин открыли позже чистого цинка, в 1834 году, тогда как цинк в 1746. Но действительно, не очень понятно в чем проблема выделить анилин из каменноугольной смолы, или в крайнем случае получить из бензола (нитрируем, после восстанавливаем реакцией Зинина). С индиго тоже проблемы, на самом деле. В Европе он известен только с 16 века, да и в эпоху до анилина он был очень дорогой.
Это в Европе металлический цинк поздно получили, в Индии и Китае — силтно раньше. Да и особой сложности в его получении не было, поскольку окись цинка знали и использовали давно.
Из угля получается 2% смолы, в которой анилина менее 1%. До появления серьезной коксохимической промышленности пытаться получать что то из угля бессмысленно.
Индиго известен во всем мире с древности, в некоторых местах — уже 6000 лет назад. В Европе использовали вайду, в индийской индигофере просто в несколько раз больше индиго (вернее, его предшественника — индоксила).
Вроде американцы в 40-е ХХ века выращивали нужную плесень на ношеной кожаной обуви. Такую обувь даже собирали в медицинских учреждениях. В СССР был найден альтернативный субстрат для выращивания пеницилиновой плесени — кожура узбекской дыни.
Какая-то городская легенда. На экстракте кукурузы они плесень растили.
Касательно сырья: это сейчас вроде как устаканилось. И кукуруза, и лактоза, и еще много всего. Отсюда http://chemanalytica.com/book/novyy_spravochnik_khimika_i_tekhnologa/06_syre_i_produkty_promyshlennosti_organicheskikh_i_neorganicheskikh_veshchestv_chast_II/5452 «Для промышленного производства антибиотика используют среду следующего состава, %: кукурузный экстракт (СВ) — 0,3; гидрол — 0,5; лактоза — 0,3; NH4NO3 — 0,125; Na2SO3 × 5H2O — 0,1; Na2SO4 × 10H2O — 0,05; MgSO4 × 7H2O — 0,025; MnSO4 × 5H2O — 0,002; ZnSO4 — 0,02; KH2PO4 — 0,2; CaCO3 — 0,3; фенилуксусная кислота — 0,1.
Довольно часто используют сахарозу или смесь лактозы с глюкозой в отношении 1 : 1. В ряде случаев вместо кукурузного экстракта применяют арахисовую муку, жмыхи, муку из хлопковых семян и другие растительные материалы.» Флеминг явно не имел такого состава.
Продолжу http://shkolazhizni.ru/culture/articles/75875/ «об антибактериальном эффекте плесени — грибка Penicillium — было известно еще в незапамятные времена. Упоминания о лечении гнойных заболеваний плесенью можно встретить еще в трудах Авиценны (XI век) и Филиппа фон Гогенгейма, известного под именем Парацельс (XVI век). В России же, еще в 1860-е годы в Санкт-Петербурге между врачами разворачивается жаркая дискуссия: одни медики уверены в опасности зеленой плесени для человека, считая ее болезнетворным микроорганизмом, другие же, среди которых ученики выдающегося врача и ученого Сергея Петровича Боткина Вячеслав Авксентьевич Манассеин и Алексей Герасимович Полотебнов, считают плесневые грибы безвредными. Для обоснования своих доводов ученые проводят серию опытов с зеленой плесенью (иначе говоря, с грибками Penicillium glaucum) и в 1871 году почти одновременно наблюдают один и тот же результат: в жидкой среде, где есть плесневые грибы, не вырастают бактерии. Терапевт Манассеин позднее сообщит, что в своем эксперименте он убедительно доказал способность плесени подавлять рост бактерий. Полотебнов же сделает более практический вывод: грибы рода Penicillium способны задерживать развитие возбудителей кожных заболеваний человека, о чем в 1873 году и расскажет в своей научной работе «О патологическом значении зеленой плесени». В ней предлагалось лечить инфицированные раны и язвы, обрабатывая их жидкостью, в которой до того росла плесень. Надо сказать, что Полотебнов не раз проверял чудодейственные свойства зеленой плесени — вначале на безнадежных пациентах, спасая жизнь за жизнью, а затем и в повседневной практике — при лечении гнойных нарывов. И хотя научный спор был в итоге разрешен в пользу плесени (подозревать в ней возбудителя болезней врачи перестали), эти работы в то время, к сожалению, так и не получили должной оценки и дальнейшего развития. Что такое плесень? Это растительные организмы, крошечные грибки, размножающиеся в сырых местах. Внешне плесень напоминает войлочную массу белого, зеленого, коричневого и черного цвета. Вырастает плесень из спор — микроскопических живых организмов, невидных невооруженным глазом. Микологии — науке о грибах — известны тысячи разновидностей плесени. В 1897 году молодой военврач из Лиона по имени Эрнест Дюшен сделал «открытие», наблюдая за тем, как арабские мальчишки-конюхи применяют плесень с ещё сырых седел для обработки ран на спинах лошадей, натертых этими же самыми седлами. Дюшен тщательно исследовал взятую плесень, определил её как Penicillium glaucum, опробовал на морских свинках для лечения тифа и обнаружил её разрушающее действие на бактерии Escherichia coli. Это было первое в истории клиническое испытание того, что вскоре станет известным всему миру пенициллином. Молодой человек представил результаты своих исследований в виде докторской диссертации, настойчиво предлагая продолжить работу в данной области, однако парижский Институт Пастера не удосужился даже подтвердить получение документа — видимо, потому, что Дюшену было всего двадцать три года. Но проблема была в том, как использовать не саму плесень, а то вещество, благодаря которому проявляются ее чудодейственные свойства. Поэтому все эти эксперименты нельзя считать подлинными открытиями нового класса лекарственных препаратов -антибиотиков. В 1928 году шотландский биолог Александр Флеминг обнаружил, что штамм грибковой плесени Penicillium notatum (она изначально именовалась Penicillium из-за того, что под микроскопом её спороносные лапки выглядели как крошечные кисточки. в процессе роста в питательной среде выделяет вещество, обладающее мощным антибактериальным действием, действие гриба распространяется не на все микробы, а в основном на болезнетворные бактерии, и пришел к выводу, что «гриб продуцирует антибактериальное вещество, которое поражает одни микробы, а не другие». Одновременно он установил, что даже в огромных дозах оно не токсично для теплокровных животных. Поскольку плесень, с которой он работал, носила латинское название Penicillium notatum, полученное им антибактериальное вещество он назвал пенициллином. Ассистент Флеминга доктор Стюарт Греддок, заболевший гайморитом, был первым человеком, который испробовал на себе действие препарата. Ему ввели в гайморову полость небольшое количество вещества, и уже через три часа состояние его здоровья значительно улучшилось. 13 сентября 1929 года на заседании медицинского исследовательского клуба при Лондонском университете Александр Флеминг сообщил о своих исследованиях. Этот день принято считать днем рождения пенициллина, однако до того момента, когда его начали использовать в медицине, было еще очень далеко. Ни выделить его из питательной среды, ни определить его строение Флеминг, не будучи химиком, не мог. К тому же магическое вещество было нестабильным и быстро теряло свою активность. Трижды по просьбе Флеминга биохимики приступали к очистке вещества от посторонних примесей, но неудачно: хрупкая молекула разрушалась, утрачивая свои свойства. Использовать же для внутренних инъекций грязный пенициллин Флеминг считал недопустимым, опасаясь за здоровье пациентов. В 1929 г. ученый опубликовал работу о своем открытии, однако до начала новой эры в лекарственной медицине ХХ века — эры антибиотиков — еще оставалось больше десятилетия. В 1938 г. профессор Оксфордского университета, патолог и биохимик Говард Флори привлек к своим работам Эрнста Бориса Чейна. Еврейская семья Чейна эмигрировала из г. Могилева в России в Германию, где Эрнст получил высшее образование в области химии, а затем изучал биохимию ферментов. Когда к власти пришли нацисты Чейн, будучи евреем и человеком левых взглядов, эмигрировал в Англию. Однако добиться выезда матери и сестры из Германии ему не удалось. Обе погибли в 1942 году в концлагере. Все это определило симпатии Чейна к нашей стране и в дальнейшем сыграло важную роль не только в работах по пенициллину, но и в судьбе моего отца. Изучая по совету Флори труды по противомикробным препаратам, Чейн нашел первое описание пенициллина, опубликованное Флемингом и начал исследования по их практическому применению, он смог получить неочищенный пенициллин в количествах, достаточных для первых биологических испытаний сначала на животных, а затем и в клинике. После года мучительных экспериментов по выделению и очистке продукта капризных грибов удалось получить первые 100 мг чистого пенициллина. Первого пациента (полицейского с заражением крови) спасти не удалось — не хватило накопленного запаса пенициллина. Антибиотик быстро выводился почками. Чейн привлек к работе других специалистов: бактериологов, химиков, врачей. Была сформирована так называемая Оксфордская группа. К этому времени началась Вторая мировая война. Летом 1940 года над Великобританией нависла опасность вторжения. Оксфордская группа решает спрятать плесневые споры, пропитав бульоном прокладки пиджаков и карманов. Чейн говорил: «Если меня убьют, первым делом хватайте мой пиджак». В 1941 году впервые в истории удалось спасти от смерти человека с заражением крови — им стал 15-летний подросток. «
Часть №3 http://1k.com.ua/377/details/9/1 «… пенициллиновая программа в миниатюре напоминала «Манхэттенский проект» по созданию атомной бомбы. Все работы были строго засекречены, к делу привлечены ведущие ученые, конструкторы и промышленники. В результате американцам удалось разработать эффективную технологию глубинного брожения. Первый завод стоимостью $200 млн. был построен ударными темпами менее чем за год, причем батареи его огромных ферментеров, где выращивалась плесень, напоминали оборудование для обогащения урана. Вслед за этим в США и Канаде были построены новые заводы.
… Уже в марте 1945 года пенициллин появился в американских аптеках.
… репортеры придумали миф о «заплесневелой Мэри» — женщине, которая якобы приносила сотрудникам оксфордской группы с базара заплесневевшие овощи и фрукты и в один прекрасный день порадовала их дыней, на которой ученые обнаружили размножавшийся со страшной силой грибок Penicillium chrisogenum. Как бы то ни было, но эти запоминающиеся байки, которые были близки и понятны читателям, склонили общественное мнение к тому, что американцы нагло украли у англичан технологию производства пенициллина. Последним аккордом этой истории было присуждение в 1945 году Нобелевской премии по физиологии и медицине Александру Флемингу, Говарду Флори и Эрнсту Чейну. Нормана Хитли, помогавшего американцам освоить технологию производства пенициллина, англичане из списка вычеркнули. Между прочим, их усилия доказать свое первенство не пропали даром — в конце концов американцы были вынуждены поделиться с англичанами технологией производства пенициллина.
Флеминг на церемонии вручения премии чувствовал себя неловко, так как считал, что он недостоин столь высоких почестей. Он часто повторял: «Меня обвиняют в том, что я изобрел пенициллин. Но ни один человек не мог его изобрести, потому что это вещество создано природой. Я не изобретал пенициллин, я всего лишь обратил на него внимание людей и дал ему название». Тем не менее в 1999 году британские врачи поставили Флеминга на первое место в списке наиболее значительных фигур в медицинской науке XX века.
Чудодейственный крустозин
История производства пенициллина в СССР тоже обросла множеством легенд и мифов. .. Заместитель наркома здравоохранения СССР А.Г.Натрадзе спустя полвека рассказывал: «Мы направили за границу делегацию для закупки лицензии на производство пенициллина глубинным способом. Они заломили очень большую цену — $10 млн. Мы посоветовались с министром внешней торговли А.И.Микояном и дали согласие на закупку. Тогда они нам сообщили, что ошиблись в расчетах и что цена будет $20 млн. Мы снова обсудили вопрос с правительством и решили заплатить и эту цену. Потом они сообщили, что не продадут нам лицензию и за $30 млн.».
Что оставалось делать в этих условиях? Последовать примеру англичан и доказать свой приоритет в производстве пенициллина. Советские газеты запестрели сообщениями о выдающихся успехах микробиолога Зинаиды Ермольевой, которой удалось произвести отечественный аналог пенициллина под названием крустозин, причем он, как и следовало ожидать, намного лучше американского. Из этих сообщений нетрудно было понять, что американские шпионы выкрали секрет производства крустозина, потому что у себя в капиталистических джунглях они ни за что бы до этого не додумались. Позже Вениамин Каверин (его брат, ученый-вирусолог Лев Зильбер, был мужем Ермольевой) опубликовал роман «Открытая книга», рассказывающий о том, как главная героиня, прототипом которой была Ермольева, вопреки сопротивлению врагов и бюрократов, подарила народу чудодейственный крустозин.
Однако это не более чем художественный вымысел. Пользуясь поддержкой Розалии Землячки («фурия красного террора», как назвал ее Солженицын, некоторое время училась на медицинском факультете Лионского университета, а потому считала себя непревзойденным знатоком медицины), Зинаида Ермольева на основе грибка Penicillium crustosum действительно наладила производство крустозина, однако по качеству отечественный пенициллин уступал американскому. Кроме того, пенициллин Ермольевой производился методом поверхностного брожения в стеклянных «матрацах». И хотя они устанавливались везде, где только можно, объем производства пенициллина в СССР в начале 1944 года был примерно в 1000 раз меньше, чем в США.
Кончилось дело тем, что технология глубинного брожения в обход американцев была куплена у Эрнста Чейна, после чего НИИ эпидемиологии и гигиены Красной Армии, директором которого был Николай Копылов, освоил эту технологию и запустил ее в производство. В качестве основного производственного штамма использовался Penicillium chrysogenum. В 1945 году после испытаний отечественного пенициллина большой коллектив во главе с Копыловым был удостоен Сталинской премии. Что касается Зинаиды Ермольевой, то она была снята с должности директора Института пенициллина, а ее полукустарный крустозин благополучно канул в Лету.»
Еще нешел «Бурденко. Письма хирургам фронтов о пенициллине» http://freebsd.over.ru/burdenko_1945.djvu
Вообще-то пенницилин не так уж и сложно вырастить в домашних условиях и экстрагировать. Для экстракции нужен будет Этилацетат ( получается из спирта и уксуса — так что самогонный аппарат — это первое дело для попаданца). Подробная инструкция здесь https://www.doomandbloom.net/making-penicillin-at-home/ — если по упрощенной схеме, без приготовления лактозной питательной смеси — ее можно заменить просто прокипяченным бульоном из лимонов ( правда плесень тогда лучше растить на цитрусовых). После ее выростания в растворе ( он должен поменять цвет, обычно желтый) нужно немного подкислить ее кислотой ( желательно соляной, но я думаю и лимонная подойдет), до pH 2.2 ( придется определять на вкус, а это очень кисло — чистый лимонный сок как раз имеет такую кислотность) и добавить этилацетат, высушиваем -и пенницилин ( ацетат) выпадет в виде кристаллов…
Вообще то репутация у этого ресурса рекламная, много жульничества. От гомеопатии для выживания ( опосредованная реклама, продажа товаров), до фейкового получения пенициллина, как тут. Penicillium chrysogenum, точнее его штаммы выведенные человеком, которые больше дают продукта, тут же на рисунке — Penicillium digitatum в почве районах культивирования цитрусовых обитает.
Ну вообще-то Алекса́ндр Фле́минг именно так его и открыл, оставил кучу немытых чашек Петри и недоеденный мандарин. После чего поехал отдыхать…
Если вы можете предложить что-то лучше кроме «это не получится никогда» — мы вас слушаем.
Да пенницилин будет с кучей примесей и колоть его точно нельзя. Однако в качестве нарудного средства действовать будет почти наверняка, особенно если ничего кроме как смерти не остается…
Диггинс F (1999). «Истинная история открытия пенициллина, с опровержением дезинформации в литературе». Br J Biomed Sci . 56 (2): 83-93. PMID 10695047
sci-hub не качает. Не подскажете где достать?
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10695047
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10695047
The true history of the discovery of penicillin, with refutation of the misinformation in the literature.
По заголовку читал через поиск, в поиске есть открытые ресурсы статьи, уже не помню где.
Это то я нашел, а вот текст что-то не попадается.
Через проксси работает по прежнему
Антибиотики можно добывать не только из плесневых, но из обычных грибов. http://www.dissercat.com/content/poisk-produtsentov-antibiotikov-gribnogo-proiskhozhdeniya-effektivnykh-v-otnoshenii-metitsil
http://www.asau.ru/files/vestnik/2013/8/074-078.pdf
Маразмовая кислота — антибиотик, впервые полученный из луговой опёнка (Marasmius oreades). Довольно просто синтезируется без ваккумного насоса с огромным для фармакологии выходом 50% http://chemistry-chemists.com/forum/download/file.php?id=63988
Ну дык а где развитие темы? Просто сцылки на пару статеек и диссер из поисковика — это мало, аднака.
Предлагайте конкретику — что, против чего, из чего и как, а ссылка на странички — придаст утверждению глянец ).
Маразмовая кислота, — не смотря на то, что открыта как антибиотик в 1970-е годы, слабо изучена. Единственное упоминание про её фармакологические свойства, что можно лечить метициллин-резистентный золотистый стифилококк. А это — уже серьезно, начиная от прыщей на лице и заканчивая пневмонией и сепсисом. Сейчас это лечится комбинацией 2-х и больше антибиотоков. Также ее преимущество в том, что возможен простой синтез маразмой кислоты без продвинутых приборов и выращивания биосырья. То есть, для попаданца-химика — идеальный антибиотик.
» слабо изучена. Единственное упоминание про её фармакологические свойства, что можно лечить метициллин-резистентный золотистый стифилококк»
Так кто-то клинические испытания проводил? Или хотя бы полноценную предклинику? Если нет, то советовать её попаданцу — гм…
Название, опять же, намекае… )
Давайте всё же попа-портировать доказанные технологии, а то следующим пойдёт холодный термояд )
// несмотря на то, что открыта как антибиотик в 1970-е годы, слабо изучена
Осталось лишь понять почему она не изучается, при том что в индустрии лекарств крутятся миллиарды, а микробы приобретают резистентность.
Потомучто выбор между антибиотиком который будут принимать две недели и который через год станет бесполезным либо антидепрессантом который будут жрать 365 дней в году до конца жизни очевиден.
Потомучто выбор между антибиотиком который будут принимать две недели и который через год станет бесполезным либо антидепрессантом который будут жрать 365 дней в году до конца жизни очевиден.
Какая восхитительная конспирочушь. Хотя бы потому на фоне нынешней антибиотикорезистентности новый антибиотик является настоящей золотой жилой.
И, кстати, очень хороший пример работы главной фишки конспирологии как таковой — вере в то, что огромное количество людей зачем-то по каким-то тайным причинам действует против своих же интересов…
«На самом деле» — пополам конспирология и печальная правда…
Последние годы на той же ЮСовщине пытаются выправить ситуацию с тем, что разработка новых антибиотиков действительно стала невыгодной. Пока без особого успеха. Хай риск, лоу гэйн… И не совсем понятно — куды бечь. Новый класс открыть, да ещё не попадающий под неспецифичную устойчивость — та ещё задачка. Разве что паковать старые вещества в нану, полностью меняя биодоступность и фармакокинетику… но и там свои заморочки.
Возможно, самые дешевые и простые в производстве антибиотики приберегают в запасе на крайний случай. Исследование фармакологии маразмовой кислоты датируется 1949 годом http://www.pnas.org/content/35/7/343.full.pdf
Конспиралогия в некотором смысле. Оптимистическая. 🙂
Есть понятие антибиотиков резерва, для них есть данные но клиническим испытаниям или практике.
И есть вещества, для которых кто-то когда-то показал биологичекую активность… вроде бы… какую-то… )). Но антибиотиками в смысле лекарственных препаратов их это не делает. И таких веществ «на полке» — десятки тысяч. Что-то из них когда-нибудь станет лекарственным препаратом, но что, когда и в каком качестве — никто пока не знает ).
Любая конспирология — штука оптимистическая. Конспиролог считает что хоть кто-то знает куда все катится и обладает ресурсами для сознательного маневрирования. )
Двачую, аднака ))
пенициллин при перроральном (то есть через рот) применении разлагается в желудочно — кишечном тракте. нужен шприц. тот «пенициллин», который в таблетках — это синтетические препараты. вам такого не сделать.
относительно просто для 19 века разработать антибиотики нитрофуранового ряда. (фурозалидон, фуродонин, 5 нок) они отлично подойдут для лечения некоторых кишечных инфекций. ну и для лечения мочевыводящих органов.
Заменитель шприца несложен. Любая иголка+травинка, хотя бы. Плюс, биодоступность можно капсулами поменять.
А по нитрофуранам — подробности попаданческой технологии в студию, обсудим.
Нитрофураны относятся к антимикробным препаратам, но не являются антибиотиками. Для синтеза нитрофуранов в первую очередь нужен фурфурол, который сильно токсичен https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A4%D1%83%D1%80%D1%84%D1%83%D1%80%D0%BE%D0%BB
/Заменитель шприца несложен./
зеки вроде фунтиком из фольги ширяются
А подробности можно? Гугл только шарики из фольги показывает.
Идея для статьи
https://en.wikipedia.org/wiki/Eva_Saxl
в оккупированном япошками Шанхае в своей хим. лаборатории в подвале извлекла инсулин из поджелудочной буффало. Вот по этой схеме:
https://www.doomandbloom.net/how-to-make-insulin/
А потом поставила на поток и начала пускать пускать бродячих собаченек на инсулин.
Она за всю войну спасла человек 200 таким образом.
https://www.proza.ru/2010/10/10/1244
Потом они придумали, как получать препарат из поджелудочной железы взрослых животных без предварительной операции. Для этого экстракция проводилась подкисленным спиртом, чтобы инактивировать протеолитические ферменты. В результате лечебного раствора стало больше, и Бантинг продлил жизнь собаке уже на 70 дней.
Если концентрацию пенициллина для большинства штаммов так и так необходимо повышать, а токсичность — так и так необходимо понижать, и обе эти цели достигаются итеративными операциями лиофизации-промывания метанолом…
Так ли необходим конкретный высокопроизводительный штамм? Что мешает, для малых партий «для лейб-медиков», делать пенициллин из другой и менее производительной плесени, и, продемонстрировав эффект, сначала натаскать сколько-то образованных по местным меркам химиков на воспроизводство, а затем и поставить их на постановку экспериментов по поиску высокопроизводительных штаммов?
// Так ли необходим конкретный высокопроизводительный штамм?
Даже с штаммом требовались, емнип, пара тонн исходного продукта на одно лечение. С первыми попавшимися будут десятки тонн. Реалистично, но гемморойно.
А сериал Доктор Джин Путешественник во времени показан вывод пенициллина в условиях 17(вроде бы) века. Если ещё японский оригинал сериала(снят лет за 10 до ремейка), называется просто «Джин». Советую ознакомиться с обоими
7 серия с 9ой минуты?
Минимум усилий на поиск конкретного вида плесени и продуктивного штамма. Концентрация пенницилина без лиофизации. Гибель бактерий видят без микроскопа. На одного больного им бы понадобилось минимум десяток здоровых бочек раствора.
В общем Dr Stone по сравнению с этим УГ выглядит научным руководством.
А зачем заниматься собственно пенициллином? ГОраздо профитнее пытаться получить стрептомицин. Тем более что лучистых грибов можно накопать где угодно, хоть и придется повозиться с поиском оптимального штамма. Но даже так, спустя 15-20 лет исследований вполне можно ожидать появления лекарства от чумы и туберкулеза (в комплексе с аминосалициловой кислотой, которую легко получить из салициловой кислоты стрептомицин чрезвычайно эффективен против туберкулеза).
Серии, увы, не помню. Японский вариант показался более правдоподобным, новый сериал слишком лощенный, типичный марти-сью в прошлом. Но я посмотрел с удовольствием)) Хоть и сказка
производство в сша doi 10.1038/201441a0
отбор штаммов https://sci-hub.tw/10.2105/AJPH.2012.300693
британия 10.1177/030631287017001003
https://mirrinminttu.livejournal.com/402167.html
// «Возьми равные количества лука и чеснока, и измельчи их хорошо. Возьми равные количества вина и коровьей желчи, перемешай с измельченными луком и чесноком, и переложи в сосуд из бронзы. Дай смеси настояться девять ночей, потом отожми её через ткань, и дай отстояться. Перелей потом в рог, и смазывай ею глаза на ночь пером. Это и будет лучшим лекарством». Так учит лечить глазной ячмень средневековая книга медицинских рецептов Bald’s Leechbook (Medicinale Anglicum). Эту же смесь рекомендуется наносить и на воспаленные раны.
// В Уорвикском университете рецептом заинтересовались на кафедре микробиологии, где группа ученых под руководством Фрейи Харрисон ищет средства против резистентных бактерий. Рецепт заинтересовал их, в первую очередь, потому, что каждая его составляющая имеет антибактериальные свойства, хоть и не слишком-то мощные. Тем не менее, никто не ожидал эффекта смеси этих веществ: изготовленный по средневековому рецепту настой мгновенно расправился с MRSA и Stafylococcus Aureus. Лучше всего он действует на слизистых биопленках, которые стафилококк образует на поверхности ран — то есть, именно там, где для лечения нужны длительные курсы лечения антибиотиком. Тут я должна заметить от себя, что такие раны у нас лечат, все-таки, различными лечебными перевязками непосредственно на рану. В первую очередь, с успехом применяется Sorbact® , и прекрасные результаты дает мазь на основе хвойной смолы (например, Abilar 10%).
Извиняюсь, конечно…
https://www.popadancev.net/aspirin/#comment-93721
Но да, это таки ближе к теме пенициллина, а не аспирина.
Да, спасибо.
Циклосерин — антибиотик, продуцируемый некоторыми актиномицетами, но его проще получать синтетически. Исходные аещества — аминокислота серин (легко получается из шелкового клея, которым шелкопряды скрепляют нити, там 30% серина, а самого клея — половина от веса кокона), гидроксиламин (из нитрита натрия и диоксида серы), еще понадобится фосфор и хлор.
Циклосерин активен против ряда граммположительных и граммотрицательных бактерий, в основном применяется для лечения туберкулеза.
Вообще есть идея написать статью по лекарственным препаратам, но слишком много химии получится, не уверен, что будет интересно.
Валяйте, валяйте про химию. А то тут собрались всякие физики и обсуждают свои катапульты.
Не знаю что из антибиотиков интересней в «практическом» попаданческом смысле. Думаю, народу был бы интересен разбор синтеза сульфонамида, популяризованного в Dr Stone https://static.wikia.nocookie.net/dr-stone/images/a/aa/Antibiotic_roadmap_%28with_subs%29.png/revision/latest?cb=20190828175644
Статья по лекарственным — весч нужная. Упорядочивающее всё тут обсуждаемое. Заодно обрисовать, насколько мы и сейчас далеки от доказательной медицины, и насколько неполны знания по большинству применяемых препаратов. И сколько бродит мифов…
//Заодно обрисовать, насколько мы и сейчас далеки от доказательной медицины, и насколько неполны знания по большинству применяемых препаратов//
Имхо, это к теме попадаческой фантастики никак не относится. Попаданцу бы пригодилось знать о препаратах, в том числе устаревших, но легко доступных и способных улучшить уровень жизни — собственный или группы, в здоровье которой он заинтересован (от семьи до всего человечества).
Относится. Тут изрядно статей, в том числе медицинских, описывающих «прорывную технологию» производства бесполезных или малополезных вещей. Которые в РИ успешны исключительно за счёт рекламы или традиции. А то и вовсе мифических. Примеры — аспирин, сильфий, иван-чай, удобрения из крови и прочее…
и вновь разгорается^D^D^D разжигается срачъ — о советском пенницилине https://ivanov-petrov.livejournal.com/2340631.html
Имхо, сложность выделения пенициллина из культуральной жидкости сильно преувеличена.
На ранних этапах развития технологии, когда продуктивность штаммов была существенно ниже, более эффективным был адсорбционный метод, при котором к отфильтрованной культуральной жидкости прибавляли активированный уголь (2-3% по массе), уголь затем отфильтровывали и пенициллин смывали с угля 80% водным ацетоном, который далее упаривали в вакууме. Высоких технологий для этого не требуется.
С появлением новых штаммов и других усовершенствований технологии ферментации стали применять жидкостную экстракцию прямо из культуральной среды, после фильтрации мицелия и удаления белковых примесей (нагрев до 70 градусов или действие солей алюминия). Первая экстрация бутил- или амилацетатом из подкисленного раствора переводит пенициллин в органическую фазу (при охлаждении до 0-5 градусов для уменьшения потерь пенициллина), из которой он затем экстрагируется обратно в водную фазу — слабощелочной фосфатный буфер или гидрокарбонат натрия (распределение пенициллина между фазами сильно зависит от рН). Водная фаза опять подкисляется и пенициллин экстрагируется органическим растворителе, например, хлороформом, потому что его проще отгонять в вакууме. Таким образом происходит сильное концентрирование пенициллина, так как каждый раз берется меньший объем экстрагента. Потери во всем цикле составляют порядка 20%, в основном на стадии удаления белков.
Лиофильная сушка нужна только на стадии приготовления готовой формы уже очищенного пенициллина, для получения хорошо растворимого порошка. Но это не обязательная операция
>> Лиофильная сушка нужна только на стадии приготовления готовой формы
Круто, конечно. А источники можно?
Например, Шемякин и Хохлов, Химия антибиотических веществ.
сканы из книги
https://dl.dropboxusercontent.com/s/iaub2ldxtmej05a/pennicilin1.png
https://dl.dropboxusercontent.com/s/h09fqaprgwkug5m/pennicilin2.png
https://dl.dropboxusercontent.com/s/8x2zc4alh7p9rxt/pennicilin3.png
https://dl.dropboxusercontent.com/s/8s0ly2gn53swapw/pennicilin4.png
https://dl.dropboxusercontent.com/s/rc2yucrf74ubllx/pennicilin6.png
https://dl.dropboxusercontent.com/s/qyvthzawj31thxr/pennicilin7.png
книга https b-ok global /book/3173018/6c46a6
Процедура с активированным углем из патента 1943 г
>>Two liters of fermentation liquor obtained from the culture of Penicillium notatum and containing, according to microbiological assay, a total of 188,000 Oxford units of penicillin, was adjusted from pH 8.0 to pH 7.0 by means of phosphoric acid. After filtering this liquor to remove solid impurities, 30 grams of Darco G-SO, a commercial activated carbon, was added slowly, with constant agitation supplied by means of an electrically driven laboratory stirrer. After 30 minutes agitation, the carbon was filtered from the fermentation liquor by means of a Buchner funnel. A microbiological assay showed that the residual fermentation liquor contained a total of only 12,000 units of penicillin; it was therefore discarded.
The carbon upon which the penicillin was adsorbed, was placed in 200 ml. of water saturated with ethyl acetate, to which sufficient ethyl acetate was then added to bring the total volume of ethyl acetate present to 30 m1. This suspension was agitated vigorously by means of a laboratory stirrer for fifteen minutes, and the carbon was then filtered ofi by suction. The filtrate, cooled to 0 C., was adjusted to pH 2.0 with phos phoric acid, and was then shaken in a separatory funnel with three one-third volume portions of cold amyl acetate. The separated and combined amyl acetate solution was shaken with 15 ml. of cold water to which a total of approximately 0.7 ml. of saturated sodium bicarbonate solution was added in small increments so as to bring the pH to approximately 7.0. Microbiological assay showed that the resulting aqueous solution contained a total of 114,000 Oxford units of penicillin, or 60 percent of that present in the fermentation liquor used for the recovery experiment.>>
114000 ме может хватить в качестве суточной дозы, для этого количества нужно 2 литра культуральной жидкости. Расход реагентов для выделения 30 г активированного угля, 30 мл этилацетата, немного фосфорной кислоты, бикарбоната натрия, и 200 мл амилацетата, который легко регенерировать.
Раствор пенициллина остается стерилизовать пропусканием через бактериальный фильтр и сразу использовать, или же хранить в холоде несколько месяцев.
это уже не особо попаданческий рецепт… эфиры, рН-метр или заменитель…
интересно на ацетоновый было бы глянуть
//Александру Флемингу банально повезло — ему сразу попался штамм с очень высокой эффективностью. //
Все как раз наоборот — Флеминг имел дело с Penicillium notatum, имеющего низкую продуктивность (2 ме/мл) и дающего малоактивный пенициллин, так как пенициллин это не индивидуальное вещество, а компот из нескольких производных с разными кислотными остатками. Penicillium notatum дает в основном пентенилпенициллин (пенициллин F), а тот удачный штамм Penicillium chrysogenum, взятый в 1943 г. с гнилой дыни — бензилпенициллин (пенициллин G), значительно более активный и стойкий, что, наряду с более высокой продуктивностью (100 ме/мл) и определило использование именно этого штамма.
Еще позже выяснилось, что активизировать биосинтез нужной формы можно, добавляя соответствующую кислоту (фенилуксусную для бензилпенициллина) в питательную среду. А если добавлять феноксиуксусную кислоту, то плесень начинает производить пенициллин V, который можно не только колоть, но и принимать внутрь
Более существенная проблема состоит в продуктивности плесени.
Штамм 1943 г не уникальный, очевидно, есть достаточно высокие шансы найти дикий штамм с соизмеримой продуктивностью, порядка 100 ме/мл, а может и выше при знании тонкостей процесса (например, добавление фенилуксусной кислоты). Средняя разовая доза бензилпенициллина 300000 ме (хотя до начала массового примения использовали значительно меньшие дозировки), для получения такого количества нужно переработать ~3-4 л культуральной среды. Итого на весь курс для одного человека (для примера, 10 дней по 6 уколов) — порядка 250 л питательной среды, а время выращивания — 5-6 суток при 24 градусах.
> если добавлять феноксиуксусную кислоту, то плесень начинает производить пенициллин V
Любопытно. И что, с разумным выходом?
> 300000 ме (хотя до начала массового примения использовали значительно меньшие дозировки)
Не просто «значительно» — на порядки. Т.е. попаданцу нужны не бочки, а бутылки… И не факт, что именно в жидкой среде — можно и на пресловутых дынных корках поначалу )
Уголь+ацетон = отличная «попаданчаская» технология, для любой эпохи. Ацетат кальция доступен всегда, водоструй тоже.
Было бы неплохо подобрать наиболее попадапчески-доступную кислоту для биосинтеза пероралки ) Шприц в каменном веке возможен, но сложноват
//Любопытно. И что, с разумным выходом?//
Да, в качестве основного продукта. Феноксиуксусная кислота или фенилэтиловый спирт добавляется в концентрации 0.1-0.3%.
А если ферментацию вести при строгом отсутствии всех предшественников (которые есть в том же кукурузном экстракте), то можно получать 6-аминопенициллиновую кислоту (или ферментативным гидрллизом смеси пенициллинов). Она слабо активна, но из нее легко получать полусинтетические пенициллины типа амоксициллина, что и делают с 1960-х.
Но есть нюанс — для инъекционного применения нужна значительно меньшая доза.
//Не просто «значительно» — на порядки//
В несколько, до 10, раз.
В 1945 обычной разовой дозой считалось 25000 ме, суточная рекомендовалась не менее 100000. При этом старались замедлить выведение, например, замедлением мочевыделения. Слишком занижать дозу не стоит, быстрей разовьется устойчивость у недолеченных.
Вообще, если покопаться, много интересного можно найти, вот например
PENICILLIN II. NATURAL VARIATION AND PENICILLIN PRODUCTION IN PENICILLIuM NOTATUM AND ALLIED SPECIES KENNETH B.RAPER, DOROTHY F.ALEXANDER, AND ROBERT D.COGHILL 1944
Сравнивается продуктивность большого числа штаммов, выделенных с заплесневелой еды или из почвы, из разных мест.
Видно, что в среднем продуктивность находится на уровне 30-40 ме/мл, но есть и 100, и даже выше. Причем вероятность найти высокопродуктивный штамм в почве выше.
Производя отбор колоний, выращенных из отдельных спор, можно наверняка повысить продуктивность в 3-5 раз, дальше попробовать ускоренную мутацию (рентгеновские лучи, это, конечно, сложно, но уф или химические мутагены типа азотистого иприта это вполне доступно).