Каждый второй посетитель форумов по альтернативной истории объяснит вам, что плесенью можно лечить все болезни. Ведь плесень выделяет чудо-лекарство — пенициллин. К сожалению, не всё так просто.
Известны тысячи видов плесени, и большинство из них бесполезны — они или не выделяют антибиотиков, или выделяют их в ничтожных количествах. Нам же нужен именно Penicillium chrysogenum. К тому же, Александру Флемингу банально повезло — ему сразу попался штамм с очень высокой эффективностью. Если у вас нет в кармане нужного образца плесени, то будьте готовы к тысячам экспериментов с самыми разными гнилыми продуктами.
Итак, мы сделали микроскоп, провели тысячи экспериментов. Нужная плесень в наших руках. Победа? Чёрта с два. Плесень выделяет не только пенициллин, но и тысячи других веществ, по большей части отходов жизнедеятельности. Чтобы убить болезнь, нам надо ввести антибиотик в кровь. При вводе небольшого количества выделений концентрация будет слишком мала, ввод большого количества всякой дряни убьёт пациента. Значит, нам надо получить концентрированный пенициллин.
Выпаривание не сработает: антибиотики — это вещества со сложной структурой и при нагревании легко разлагаются. Вакуумное выпаривание даст нам сиропообразную коричневую массу с содержанием пенициллина в десять раз выше, чем в бульоне. Но этой концентрации еще недостаточно, и содержащиеся в концентрате примеси токсичны.
При первых исследованиях пенициллин удалось выделить, растворяя выпаренную массу в эфире и снова выпаривая ее. Затем надо было воздействовать щелочью для стабилизации вещества. Малейшая ошибка или изменение технологии приводило к неудаче. Химики, пытавшиеся выделить чистый пенициллин, говорили, что это вещество исчезает, «пока на него смотришь»! Вакуумным выпариванием и экстракцией эфиром удавалось получить небольшие количества вещества, но процесс был слишком капризен для практического применения.
Успеха удалось добиться при помощи лиофилизации. В основу метода лиофилизации положен очень простой принцип: в вакууме замороженные водные растворы переходят непосредственно из твёрдого состояния в газообразное. Это явление наблюдается в высокогорных местностях, там лед «сублимируется» (превращается в пар), не тая. Когда же водный раствор, содержащий разные вещества, замораживается, эти вещества в твердом состоянии перестают взаимодействовать (corpora non agunt nisi fluida). Если же затем удалить воду сублимацией, то твердые вещества, образующие сухой осадок, очень долго сохраняют свою активность. Этим способом можно было предохранить пенициллин от разрушения.
Сначала выпаренная масса лиофилизировалась. Затем промывалась метанолом — и опять на лиофилизацию. Так удавалось получить массу, содержащую одну тысячную доли пенницилина и оцищенную от опасных примесей. Это лекарство уже было готово для инъекций.
В общем, получением пенициллина стоит заморачиваться только при наличии достаточно высоких технологий и образованных исполнителей. Микроскоп, вакуумный насос, холодильник, производство эфира и метанола. Тысячи опытов и сотни часов работы грамотных химиков.
Для попаданца в средневековье гораздо разумнее запомнить общие правила гигиены и методы прививки.
А насколько необходим микроскоп?
Чтобы оценить полезность конкретной плесени надо видеть, что происходит с болезнетворными бактериями рядом с плесенью(и выделить возбудителя, чтобы знать куда смотреть).
Теоретически, иногда можно видеть, что лекарство действует, и без микроскопа. Был раствор мутный, с взвесью микробов, после лекарства просветлел — микробы умерли и выпали в осадок. Но на деле раствор может и остаться мутным с мертвыми микробами, или стать прозрачным при сохранившихся живых микробах.
Обнаружила еще один интересный запрос от любителей литературы про попаданцев врачей. Ни тебе пенициллина , ни тебе термометра, даже аспирина еще нет.
Чашка Петри вроде как космических технологий не требует, так что можно и без микроскопа.
И насчет крови — пенициллин прекрасно действует и перорально
Если весь затык в вакуумных технологиях, то вопрос в глубине вакуума. Средний вакуум можно получить водоструйным насосом. Вполне доступно и в средние века.
>> Чашка Петри вроде как космических технологий не требует, так что можно и без микроскопа.
Ну есть у Вас стекляшка. Насыпали в нее питательную среду. Добавили кусочек гноя. В чашке начали расти какие-то пятнышки. Это один микроб или десять? И какой из них возбудитель? После применения лекарства пятнышки изменили цвет, что там произошло?
Теоретически можно обойтись без микроскопа. Только вместо тысячи опытов понадобится миллион.
>> И насчет крови — пенициллин прекрасно действует и перорально
Перорально действует бормашина. А пенициллин перорально ПРИМЕНЯЮТ. Он попадает в пищеварительную систему, потом в кровь и убивает микробов в крови и в тканях. Механизм действия не отличается, но лекарства надо куда больше, поскольку часть не всасывается в пищеварительной системе.
Напомню, что сам Флеминг обнаружил бактерицидное свойство прямо в чашке петри, без микроскопа. И уже потом начал изучать из-за чего вокруг плесени было пустое пространство, не заселенное бактериями. И для того, чтобы оценить качество штамма, достаточно измерить линейкой ширину этого пустого пространства.
P.S. Про чашку Петри будет отдельная статья. Это была в своем роде мини-революция в микробиологии.
Он увидел что уже выделенный возбудитель гибнет. А как выделить возбудитель без микроскопа? Я не биолог, но что-то мне подсказывает что визуальная идентификация микроба в микроскопе на порядки проще и быстрее всевозможных тестов с питательными средами, токсинами и пр.
Вести микробиологические исследования без микроскопа это все равно что переплывать океан на плоте. Возможно, но непрактично.
Визуальная идентификация это круто. Ты с чем сравнивать то будешь микроба? Или предполагается, что пропаданец помнит основные болезнетворные бактерии в лицо?
> Вести микробиологические исследования без микроскопа это все равно что переплывать океан на плоте. Возможно, но непрактично.
Заниматься микробиологией в средние века вообще непрактично.
Во-первых «сложно» не означает «невозможно»
А во-вторых простой микроскоп можно построить и в средневековье (статья будет), это проще чем подзорная труба, нужно только выплавить более-менее качественное стекло.
> Ну есть у Вас стекляшка. Насыпали в нее питательную среду. Добавили кусочек гноя. В чашке начали расти какие-то пятнышки. Это один микроб или десять?
А зачем нам это знать? Их не один, и не десять, их столько, что сосчитать персонально каждым не получится. Только по размеру колонии.
> И какой из них возбудитель?
В случае пенициллина это не принципиально — он обладает очень широким спектром действия. Так что и тестировать можно на большом количестве бактерий. Но можно и конкретного возбудителя выделить — при помощи нескольких более менее стерильных источников делаем посевы и наблюдаем колонии одинакового вида. Вот эти колонии и будут тестовым образцом конкретного возбудителя. Долго и муторно, но всяко проще создания микроскопа в условиях средневековья.
>После применения лекарства пятнышки изменили цвет, что там произошло?
Все намного проще, и это делают и сейчас. Лекарство наносится рядом с колонией, например в виде кольца вокруг. Если там есть пенициллин, в то место куда он нанесен колония расти не будет. Либо готовят два субстрата, один с антибиотиком, другой без, и сравнивают скорость роста колоний.
>> В случае пенициллина это не принципиально — он обладает очень широким спектром действия. Так что и тестировать можно на большом количестве бактерий. Но можно и конкретного возбудителя выделить — при помощи нескольких более менее стерильных источников делаем посевы и наблюдаем колонии одинакового вида. Вот эти колонии и будут тестовым образцом конкретного возбудителя.
Многие виды плесени обороняются от микробов выделением тех или иных токсинов. Во-первых — они заточены на уничтожение врагов плесени, а не болезнетворных бактерий. Во-вторых, эти токсины в основном вредны и для человека.
Если мы видим что плесень убивает какие-то бактерии это не значит, что она будет убивать интересующих нас возбудителей. А если она убивает их — может эти токсины убивают и человеческие клетки(готов поспорить что базовую проверку на токсичность проще проводить с микроскопом на образцах в пробирке, чем нарабатывать большие кол-ва токсина и травить добровольцев).
>> Долго и муторно, но всяко проще создания микроскопа в условиях средневековья.
Попаданец не знает пенициллиновую плесень «в лицо». Если он хочет ее найти, ему предстоят тысячи опытов с разными культурами. Может оценим, насколько наличие микроскопа упрощает работу и умножим этот коэффициент на десятки тысяч человекочасов, необходимых для проведения этих опытов?
>> Заниматься микробиологией в средние века вообще непрактично.
Собственно эта статья и мои коменты и направлены на то, чтобы показать что пенициллин и антибиотики это затея посложнее прикладывания плесени к ране.
1. Микроскоп а-ля Левенгук построить проще, чем кажется.
2. Проблема не в микроскопе, и не в тестирование, а в вакуумной установке достаточной производительности. То есть вакуум для какого-нибудь прибора сделать не есть проблема даже в средневековье, а вот чтобы достаточный объем и быстро — это уже задача.
А кто, что думает по теме внедрения обезболивающих на основе опиатов то биш мака в операции? Попаданец с нарко опытом может испытать свои силы на этом гуманном поприще. Можно попытаться разработать максимально простую и эффективную методику получения обезболивающего типа морфин, можно и поэксперементировать с эфедрином. Это позволит уменьшить болевой шок операций и спасет много жизней. Останется только вопрос создания шприца или просто втирать в кожу.
Идея то хорошая, но опубликовать рецепты мы пожалуй не сможем )
Наркота позволяет красиво и безболезненно умереть, а пенициллин — выздороветь. Вот такая вот разница.
>> болевой шок операций
Можно не втирать в раны, а вдыхать испарения при нагревании.
Опиаты были известны довольно давно, с 18xx широко распространены.
Отношение было совершенно не таким, как сейчас. Свободная продажа, подсаживаться или нет — вопрос естественного отбора.
Эт все понятно. Любители обличать империалистическую Англию как то забывают что во времена опиумных войн опиум свободно продавался в Лондоне.
Тока публиковать рецепты изготовления наркоты в открытом инете… Кому надо, пусть ставит тор.
А так ли уж нужен пеницилин? Мох же содержит сильные природные антибиотики.Например Лишайник цетрария исландская( исландский мох) или Лишайник уснея (бородач). Это очень сильный естественный антибиотик, который даже в разведении 1:2000000 убивает микробов, а в более сильной концентрации уничтожает туберкулезную палочку. Лечит туберкулез порой самых запущенных форм.
1:2000000 это наверное все же степень разведения самого антибиотика (уснината натрия) а не лишайника?
а его (вернее усиновой кислоты) в высушенном лишайнике содержится 1-1,5%, у особо богатых видов до 8%
Но в целом очень любопытный объект для попаданца.
Исландский мох показан для лечения истощённых больных. Применяется в виде отвара. В связи с тем, что он содержит крахмал (при растворении образующий студенистую массу), а также антибиотик — усниновую кислоту, его применяют при воспалениях желудочно-кишечного тракта[1].
Натрия уснинат показания к применению
Для лечения ран, ожогов, трещин и т. д.
фармакологическое действие:
Оказывает антимикробное (уничтожающее вирусов) действие в отношении грамположительных бактерий.
Дозировка для применения
Наружно в виде 1 % водно-спиртового или 0,5% масляного раствора, также в виде раствора в глицерине или пихтовом бальзаме с добавлением 2% раствора анестезина. Растворами обильно смачивают марлевые повязки, которые накладывают на пораженную поверхность кожи. Для припудривания используют порошок, расходуя 0,1-0,2 г продукта на рану размером 16 см2. Внутрь в виде порошка или в смеси с сульфаниламидами (1 часть натрия уснината с 3 или 5 частями стрептоцида).
Это где такой бред про уничтожающее вирусов воздействие вот ношении бактерий ты взял? Или про вирусы — это твоя личная самодеятельность?
Нихт! Это не я, это с инето приползло. 🙂
Причем встретил аналогичный текст в 2-3 местах- видно друг у друга копипастят.
Ну о научности этих данных можно судить по одной фразе
>> антимикробное (уничтожающее вирусов)
Налицо те же проблемы — для применения внутрь надо концентрировать. Отвар то пьют, но если бы он _ИЗЛЕЧИВАЛ_ от туберкулеза, а не замедлял развитие, он бы продавался на вес бриллиантов.
Лишайник,то бишь -мох это сожительство водоросли и гриба.Гриб и оказывает лечебное действо.
Да, про пенициллин только глухой не слышал.
Оставим пока в стороне сложности выращивания и отделения от смеси.
Самое важное в другом.
Им не получится лечить эпидемии, бывшие главным бичом европейской цивилизации долгие годы.
За исключением веселых болезней конечно 🙂
В отношении большинства массовых инфекций прошлого — бактериальной и амебной дизентерии, сыпного и брюшного тифа, проказы и туберкулеза, кори, оспы и гриппа, а главное, самых страшных — холеры и чумы, эпидемии которых выкашивали до половины населения Европы (их возбудители как раз имеют дополнительную клеточную стенку, изолирующую внутреннюю и не дающую пенициллину проникать внутрь), он как раз ни разу не эффективен.
Фактически, единственная очень вероятная и частая область его применения для попаданца — гнойные раны.
>Я не биолог, но что-то мне подсказывает что визуальная идентификация микроба в микроскопе
>на порядки проще и быстрее всевозможных тестов с питательными средами, токсинами и пр.
Как будете окрашивать? По Граму?
Кстати товарищи попаданцы! Сказывается инертность мышления-то!
Сегодня жена(медик) на вопрос, как сделать антибиотик рассказала замечательную историю из жизни великого хирурга Пирогова, которую я сам знал, но забыл:
Во время крымской войны Пирогов сам того не знаю, изобрел антибиотики. Потому как использовал заплесневелые апельсиновые(или хлебные точно не знаю) корки для прикладывания к ранам солдат. Выживаемость повышалась очень чувствительно. И это в полевых условиях с соответствующей медтехникой середины 19 века.
Но Пирогов практик и теорию, почему корки помогают, не развивал, поэтому Флеминг и стал известен.
То есть вывод, на попаданца корки не факт что помогут, а вот непуганные антибиотиками древние бактерии будут дохнут от плесени только так! Огромная помощь в древних войнах.
Поверхностные раны дезинфицируются обычным спиртом или йодом лучше чем плесенью. Спирт получается на раз, перегонный куб можно сделать хоть из керамики хоть из металла. А плесень плохо храниться и запасать ее трудно.
Преимущество антибиотика состоит в том что при приеме вовнутрь он убивает бактерии раньше чем человека, в отличии от спирта и йода.
За что покупаю, за то и продаю. Пирогов успешно применял этот метод.
А спирт имеет только поверхностное обеззараживание, с воспаление он не борется никак. Йод на открытые раны нельзя наносить, сожжет всё(и получение его тоже наука целая).
А плесень запасать не надо, достаточно с помощью чашок петри выделить подходящий штамм, и выращивать споры. При войне, в полевых условиях достаточно споры посеять на подходящую поверхность и применять.
П.С. Я не говорю что это лучше, чище и безопаснее, я говорю, что это легче в исполнении на порядки и малая науко/трудоёмкость. Не надо большой лаборатории с фарм заводом. Попаданцу далеко не сразу сможет до него развиться.
Про борьбу с воспалением очень сомневаюсь. Концентрации пенициллина там смешные, а в ткани проникает минимум и быстро выводится.
Уменьшение смертности скорее было изза того что рану без нужды не теребили.
Лечить плесенью — не советую. Т.е. при наличии правильного штамма — возможно, но тогда и сконцентрировать можно. А наугад… Там от афалотоксинов до хрен знает чего ещё, навредить намного больше шансов, чем помочь.
В полевых условиях большая разница сдохнуть от гангрены/перетонита или иметь шанс на излечение при помощи плесени? Вопрос безопасности не стоит, стоит вопрос жизни и смерти.
Научится попаданец получать пенициллин, тогда и плесени напрямую не надо.
Что лучше:
1. изобретение и внедрение микроскоп, вакуумный насос, холодильник, производство эфира и метанола. Тысячи опытов и сотни часов работы грамотных химиков, которых надо найти и обучить. При этом люди будут погибать так же.
2. Либо бригада до 10 химиков выделившие наиболее подходящий штамм, испытавшие на животных и вперёд корками спасать безнадёжных. А параллельно, подкреплённое уже практической базой получать чистый пеницеллин?
Не вопрос, 10 химиков, да за насколько лет — вполне могут подобрать и испытать штамм. И ПОСЛЕ этого плесень будет работать (хреновенько, но хоть что-то).
А ДО этого такое лечение — вероятный кирдык и тем, кто мог выжить, и абсолютно пренебрежимые шансы для безнадёжных.
З.Ы. Повторюсь, после выделения эффективного штамма сконцентрировать антибиотик не так, чтобы запредельно сложно. Хроматография, электрофорез… это всё можно и в средневековье забубенить, благо тест по активности вполне прост. Но вот производительный штамм… это сложно, и без гарантий. Его в данной местности может просто не быть.
А может лучше сконцентрироваться на изобретении стрептоцида?
В нашей стране, помнится, он оч. активно применялся до 70-х.
Цитата
«Стрептоцид – антибиотик бактериостатического действия. Проникая внутрь клетки бактерии, он нарушает химические процессы внутри неё. И бактерия теряет способность размножаться. А оставшиеся в живых бактерии атакует иммунная система человека.
Самые известные названия стрептоцида – сульфаниламид и белый стрептоцид. Химическая формула стрептоцида — C6H8O2N2S. Стрептоцид хорошо растворяется в горячей воде и почти не растворяется в холодной. Раствор стрептоцида в разбавленной соляной кислоте (HCl) имеет вишнёво-красный цвет.
Спектр действия стрептоцида широк. Он успешно борется с кишечной палочкой, холерным вибрионом, возбудителями сибирской язвы, дифтерии, чумы, инфлюэнцы, хламидий, клостридий и др. Стрептоцид эффективен при лечении таких тяжёлых заболеваний, как менингит, рожистое воспаление, крупозное воспаление лёгких, ангина.»
Обсуждалось уже… сульфаниламиды — весч хорошая, но как сделать несложный синтез до эпохи анилина — неясно.
Кто-то тут обещался предложить синтез из индиго (!), но скромно слился 🙂
Вот всё руки не доходят 🙂 Мне обещал товарищ лично просинтезировать в лаборатории.
Для обсуждения будет достаточно схемы синтеза, аднака 🙂
«Сварить в лабе» и я могу, вопрос в том — с использованием чего? 🙂
В принципе, ничего запредельно сложного. Индиго при перегонке с цинковой пылью дает анилин, а дальше как обычно — проацилировать (уксусный ангидрид или можно обойтись самой кислотой), ацетанилид просульфохлорировать (хлорсульфоновая кислота из олеума и хлороводорода), продукт обработать аммиаком
Ньюанс — «эпоха до анилина» 🙂 Т.е. уже цинковая пыль будет проблемой. Решаемой, да…
Но нахрена извращаться из индиго в анилин, если можно из каменноугольной смолы анилин тупо выделить (не тратя индиго и не ставя производство цинковой пыли), и далее стандартным путём?
Но этот «стандартный путь» как по мне — ни разу не проще пути к плохонькому пенициллину (при некоторой удаче с штаммом). А плюшек сильно меньше.
Из индиго имел бы смысл какой-нить хитрый синтез в пару стадий мимо анилина, и на чём-то более легкодоступном («а эпоху до анилина»)… но я такого не вижу.
Ну, строго говоря нет, анилин открыли позже чистого цинка, в 1834 году, тогда как цинк в 1746. Но действительно, не очень понятно в чем проблема выделить анилин из каменноугольной смолы, или в крайнем случае получить из бензола (нитрируем, после восстанавливаем реакцией Зинина). С индиго тоже проблемы, на самом деле. В Европе он известен только с 16 века, да и в эпоху до анилина он был очень дорогой.
Это в Европе металлический цинк поздно получили, в Индии и Китае — силтно раньше. Да и особой сложности в его получении не было, поскольку окись цинка знали и использовали давно.
Из угля получается 2% смолы, в которой анилина менее 1%. До появления серьезной коксохимической промышленности пытаться получать что то из угля бессмысленно.
Индиго известен во всем мире с древности, в некоторых местах — уже 6000 лет назад. В Европе использовали вайду, в индийской индигофере просто в несколько раз больше индиго (вернее, его предшественника — индоксила).
Для получения индиго из анилина цинк не обязателен, достаточно крепкой щелочи и перегнать. Юлий Фёдорович Фрицше (Carl Julius Fritzsche), который собственно и назвал анилин анилином, пишет в статье J fur Prakt Chem (1840) «Ueber das Anilin, ein neues Zersetzungsproduct des Indigo»:
//Если к горячему сильно концентрированному раствору едкого кали или едкого натра добавить порошкообразный индиго, то их синяя окраска немедленно разрушается и получается солевая масса коричнево-красного цвета; которая содержит особую кислоту, соединенную с поташем, исследование которой я оставляю для более поздней работы, а здесь я опишу только тело, которое, по-видимому, является дальнейшим продуктом разложения этой кислоты. Если эту коричневую массу соли, при которой не образуются летучие продукты, нагревать дальше в реторте, то вскоре получается летучее тело, которое конденсируется в маслянистое тело в горловине реторты, и в то же время перегоняется с водой, содержащей аммиак. Эта маслянистая жидкость коричневого цвета, но при повторной перегонке дает, оставляя коричневое смолистое тело, бесцветный продукт, количество которого составляет 18-20% от используемого индиго и который составляет предмет этого трактата. Я называю его анилин Анилин —это основание, которое поддается действию кислот, и дает прекрасно кристаллизующиеся соли; он характеризуется тем, что не содержит кислорода. В чистом видеанилин образует бесцветную вязкую жидкость с удельным весом 1,028, сильно преломляющую свет и имеющую сильный ароматический, но неприятный запах. Он малорастворим в воде, но смешивается во всех соотношениях со спиртом и эфиром. Под воздействием атмосферного воздуха анилин вскоре приобретает желтую окраску, которая со временем становится коричневой//
Выход в 20% от массы хотя и достаточно ценного, но доступного в практически любом месте с глубокой древности индиго выглядит вполне нормальным. С цинком же было бы в несколько раз выше.
Таким образом, простые сульфаниламиды типа стрептоцида или альбуцида в килограммовых количествах в принципе могут быть доступны когда угодно.
Анилина из индиго
Какое извращение. И какой смешной выход для такого способа. Вы точно хотите упростить? Если так хочется усложнить, можно использовать для восстановления нитробензола цинк в щелочном растворе, а потом очищать от азоксибензола и азобензола. Ещё можно использовать для восстановления металлический натрий, боргидрид натрия, каталитическое гидрирование. Но если вы все же хотите не усложнить, а упростить, то вот простые варианты. 1. Используйте олово, оно так же работает, и цинк не нужен. 2.1. Сульфид аммония использовался впервые для получения анилина. 2.2. Гидросульфид натрия (если у вас его достаточно) может быть нормальной и более удобной альтернативой. 3. Если вам нужно реально просто, то железный порошок. Доступно, не правда ли? Обычно такие реакции предполагают мелкое, очень чистое железо, а не забор соседа, который вы измельчили напильником. Но промышленно использовали даже чугуний (будут взвешенные примеси, как минимум углерод) и в отличие от восстановления цинком (выход ок. 15%) в данном случае выход до 97%. И я знаю как минимум 4 вариации этого способа. Что так сложно, что ли? И кто вообще придумал бред про то, что нужен цинк, да ещё и обязательно чистый?
Теперь по поводу стрептоцида и возможности получать «килограммами». Это потребует от вас уксусного ангидрида, хлорсульфоновой кислоты, серной кислоты и водного раствора аммиака. Аммиак, хрен с ним, можно получить из мочевины или мочи напрямую. Хлорсульфоновую кислоту пока что тоже оставим. Как вы собираетесь получить дохрена серной кислоты и уксусного ангидрида? Я знаю только один относительно возможный способ превращения SO2 в SO3 и серную кислоту. (нитрозный метод не предлагать, вы его не реализуете, оксид ванадия не найдёте) Греть купорос? Выход будет отстойный. Впрочем, мой метод тоже не шибко эффективен.
Но это не главное. Метод синтеза уксусного ангидрида литрами — в студию. И простой, будьте добры, (кетен не предлагать, вы и сейчас нормальную кетеновую лампу не сделаете). Так что? Через ацетилхлорид? Это ацетилхлорид то вы будете литрами для килограммов получать? Ну да, для этого всего лишь нужно получать PCl3 или PCl5, а это каждый пробовал. Так что никаких проблем не будет.
Много буков, а смысла ноль…
Мне прекрасно (и, похоже, лучше, чем вам) известно, как восстановить нитробензол до анилина, но нитробензол-то ведь тоже нужно сначала получить, и из чего-то? Очевидно, во многих ситуациях проще взять повсеместно доступное сырье типа индиго.
Теперь собственно по сульфаниламиду.
Никакой ангидрид или ацетилхлорид не нужен, достаточно просто уксусной кислоты и пару часов погреть.
Для приготовления хлорсульфоновой кислоты достаточно добавить соль в олеум и перегнать. Возможно, даже перегонять не нужно, а прямо в этой смеси и сульфохлорировать.
Олеум — не из купороса, а из Fe2(SO4)3 (его, впрочем, из купороса можно), так олеум до конца XIX в. местами получали. Но олеум/серный ангидрид можно и из обычной серной кислоты сделать, так даже проще будет, если кислота готовая есть.
//кетен не предлагать, вы и сейчас нормальную кетеновую лампу не сделаете//
Эээ, если что, я делал их, и не одну.
Если очень нужно, кетен и без лампы со спиралью неплохо получается.
Вам ли жаловаться, что нитробензола нема, если у вас индиго с неба падает:) А для хлорсульфоновой кислоты проще получить серную, перегнать, а потом с PCl5 200г/150г при 15 С и потом перегнать, собирая сначала фракцию 145-156 потом повторно собирая 153-156. По поводу ангидрида настаивать не буду, но у меня в методиках он указан для получения ацетанилида (на 4.5 мл анилина 6 мл уксусного ангидрида). Почему не предлагать кетен? Очень просто. Я использовал нихром, и все мои коллеги тоже, а нихром на деревьях не растет. Уточняю, имею ввиду пиролиз ацетона на нихроме, и выход не очень впечатляющий был. Возможно ли тоже самое повторить без электричества на меди? Я не пробовал, так что утверждать не буду.
И да, вопрос именно в количестве. 100 мл ангидрида в месяц погоды не сделают, только ацетон зря палить. Так что это имеет смысл, только если вы спроектируете нормальную установку, которая будет давать хотя бы 100-200 мл в сутки без круглосуточного личного присмотра.
На протяжении большей части истории индиго можно было просто купить на рынке или в ближайшей красильные. А вообще самая старая ткань, покрашенная индиго — 6000 лет назад в Перу.
>>По поводу ангидрида настаивать не буду, но у меня в методиках он указан для получения ацетанилида (на 4.5 мл анилина 6 мл уксусного ангидрида>>
Ваши методики — очевидно, из какого-нибудь практикума для вуза или техникума? Ангидрид всего лишь несколько более удобен, но в начале века обходились одной уксусной кислотой.
https://dl.dropboxusercontent.com/s/ttvq7o4ro4tn4la/acetanilide2.png?dl=0
В промышленности для этой цели ангидрид тоже не используют, не потому, что дорого (что ангидрид, что уксусная кислота стоят практически одинаково), а потому, что в реакции с ангидридом в реакции получается уксусная кислота и ее нужно куда то девать.
Если так уж через кетен хотите, кетен тоже безо всяких спиралей можно получать, в простой стеклянной трубке.
https://orgsyn.org/demo.aspx?prep=cv1p0330
Производительность такой простейшей установки — 1 г ацетанилида в минуту, за 10 ч, соответственно, будет 600 г при расходе ацетона чуть больше литра. На ангидрид можете сами пересчитать.
По хлорсульфоновой — хватит олеума и соли, зачем все усложнять. Вот первый попавшийся патент
//120 parts of dry, finely ground sodium chloride are carefully stirred into 340 parts of oleum of 70 0/0 SO3 content, so that neither hydrochloric acid nor sulfur trioxide escapes from the reflux condenser. As a result of the reaction that has taken place, the temperature rises to around (boiling point of chlorosulfonic acid) during the entry. After entering, this temperature is maintained for a while. The chlorosulfonic acid is then distilled off from the resulting pulpy mass//
Хотя я практически уверен, что чистую хлорсульфоновой кислоту даже не нужно оттуда отгонять.
Да, пользуюсь. В том же приготовлении синтетических химико-фармацевтических препаратов М.М.Кацнельсона был указан ваш метод (стр 200) правда соотношение другое — 20 г анилина на 30 г ледянки(вспомнил что видел ее там только утром, когда на работе уже был). Там же есть метод получения анилина с оловом, например, про который я сказал. Так же я считаю, что вы не совсем правы, т.к. ангидрид связывает воду, которая выделяется при образовании ацетанилида, а чем выше концентрация кислоты, тем лучше. Поговорил с коллегой. Он так же посоветовал помимо добавки 20% ангидрида от веса ледянки кипятить подольше (более 8 ч) и промывать не водой, а раствором от предыдущих синтезов, а если будет хреновый цвет, то животным углем чистить. Говорит, выход можно добить до 92%.
>>https://dl.dropboxusercontent.com/s/ttvq7o4ro4tn4la/acetanilide2.png?dl=0
Откуда метода, кстати?
По поводу хлорсульфоновой кислоты. Я просто из принципа против использования в ее таком грязном виде (тем более, что некоторые источники говорят, что она с NaCl образует хлорсульфонаты натрия, а другие говорят, их не существует. Мутно, короче). И я категорически против олеума, т.к. получаю серную кислоту почти задаром через хлорид меди и всего, из чего можно получить SO2 (2CuCl2+SO2+2H2O=H2SO4+2HCl+2CuCl) Потом, когда раствор станет значительно светлым, продуваем воздухом и регенерируем (4HCl+4CuCl+O2=4CuCl2+2H2O). Если не верите мне, подробнее метод тут https://www.youtube.com/watch?v=l2AkVYxDSKc&ab_channel=NurdRage. PCl5 просто потому, что его просто получить, он твердый, что собственно удобно, да еще побочкой будет полезный оксихлорид фосфора. Ну и PCl5 можно легко получить, например, PCl3, что тоже хорошо. Ладно, олеум, допустим. Как предлагаете получать? Я применял персульфатный метод метод через P2O5 и серную, а так же через полифосфорную и серную. Но что лучше, когда нихрена нет? Как вы предлагали через Fe2(SO4)3? Ждать 3 года, пока он образуется, как вы же и писали? Или, может, камерным методом?
>>Так же я считаю, что вы не совсем правы>>
Безо всякого ангидрида ацетанилид отлично получается, воду можно удалять и отгонкой азеотропа. С ангидридом — вода ни при чем, там совершенно другой механизм.
Видео про хлорид меди — жуткий бред. Особенно перегонка серной кислоты.
Как делали олеум и серный ангидрид до XX в., можете посмотреть здесь
https://ru.m.wikisource.org/wiki/%D0%AD%D0%A1%D0%91%D0%95/%D0%9D%D0%BE%D1%80%D0%B4%D0%B3%D0%B0%D1%83%D0%B7%D0%B5%D0%BD%D1%81%D0%BA%D0%B0%D1%8F_%D1%81%D0%B5%D1%80%D0%BD%D0%B0%D1%8F_%D0%BA%D0%B8%D1%81%D0%BB%D0%BE%D1%82%D0%B0
Вариант с пиросульфатом натрия, кстати, вполне рабочий, его и сейчас иногда юзают, если нужно пару граммов серного ангидрида.
Вообще вызывает некоторое удивление интерес к ацетанилиду и всяким там ангидридам — уж не подпольный завод вы делаете по производству белого стрептоцида (лишь бы не белого китайца).
Из индиго можно получить ещё один интересный для попаданца препарат — метисазон, который является весьма эффективным средством против оспы, как для лечения, так и для профилактики.
https://ru.m.wikipedia.org/wiki/%D0%9C%D0%B5%D1%82%D0%B8%D1%81%D0%B0%D0%B7%D0%BE%D0%BD
Индиго нужно осторожно окислить азотной кислотой или дихроматом до изатина, который далее в две стадии превращается с нужный препарат. Синтез метисазона, конечно, несколько сложней, чем стрептоцида, но в определенных условиях такой препарат был бы просто бесценен.
Фентанилы интереснее получить веке в 12-15 (это будет слишком сложно) но там к сожалению не водятся акрилаты, а синтез фенилэтиламина (впрочем можно использовать основание амфетамина и тд)тоже неприятен. А так не интересно.
>>Особенно перегонка серной кислоты
Так же не вижу ничего бредового, особенно в перегонке серной кислоты. Вы еще скажите, что ее невозможно перегнать.
Метисазон это интересно, но маловато конкретики, а она нужна. Слишком уж различаются обычно синтезы на бумаге и в реальности. Тут так же было интересное про маразмовую кислоту и циклосерин, но опять же без конкретики. Вообще я голосую за производные фурфурола. это проще всего можно сделать фурацилин, фуразолидон, фурадонин. И если с фурацилином все ясно нужен всего лишь 5-нитрофурфурол диацетат и семикарбазид, то по очень интересному фуразолидону все грустно, т.к. я так и не нашел точной прописи получения 3-амидо-2-оксазолидинона (не знаю насколько рабочий способ из патентов, который через б-гидроксиэтилгидразин). Вы можете для удобства стукнуть мне в лс в телеге @Ammonpulver, а то мне тут не слишком удобно писать.
>>Так же не вижу ничего бредового, особенно в перегонке серной кислоты. Вы еще скажите, что ее невозможно перегнать.>>
Хотя бы перегонка жидкости с температурой кипения за 300 с водяным! холодильником.
И абсолютно не понятно, зачем вообще серную кислоту делать?
>>Вообще я голосую за производные фурфурола>>
Нитрофураны тут уже всплывали http://popadancev.net.s3-website-us-east-1.amazonaws.com/furfurol-i-furanovye-smoly/#comment-153935
//Изатин (желтовато-красные призмы, т. пл. 203—205°) был впервые получен (Эрдман, Лоран, 1841) окислением индиго хромовой или азотной кислотой. Он может быть получен с 96%-ным выходом (на прореагировавшее индиго) размешиванием смеси 20%-ной пасты индиго (100 ч.), бихромата натрия (13,5 ч.) и воды (10 ч.) при 30° и добавлением раствора бихромата (13,5ч.) и 91%-ной азотной кислоты (37ч.) вводе (30 ч.) в течение 3—4 часов. Температура должна поддерживаться ниже 35°. После стояния в течение ночи продукт собирают, промывают, экстрагируют водным раствором едкого натра и фильтруют для того, чтобы выделить не вошедшее в реакцию индиго. При подкислении щелочного раствора получается изатин, который можно очистить перекристаллизацией из воды или ледяной уксусной кислоты.//
>>Хотя бы перегонка жидкости с температурой кипения за 300 с водяным! холодильником.
Не вижу никаких проблем. Что вас удивляет? В том видео, где он перегонял кислоту, он использовал самодельный колбонагреватель с ленточным нагревателем, который может выдать до 760 С, а температура кипения чистой серной пл 1.84 ок 338. Да, непроизводительно и медленно. Единственный подводный камень — может лопнуть что то, но при использовании нормального термостойкого стекла риск стремится к нулю. А в том видео кислота вообще была не перегнанная, зеленоватая, просто пареная.
>>И абсолютно не понятно, зачем вообще серную кислоту делать
Для того что б была:) Если купить не вариант, то только получать. Так что вроде логично.
>>Нитрофураны тут уже всплывали.
Там не было ничего значительно интересного. А все интересное есть в известной вам книге синтезы и реакции фурановых вещетв. К сожалению, про фуразолидон там ничего не было.
>>Изатин
Осталось превратить его в метисазон.
>>Что вас удивляет?>>
Вещества с температурой кипения больше 150 с водяным холодильником не перегоняют. Даже у пирекса термостойкость порядка 300 градусов, а тут градиент на несчастном спае 338 и холодная вода.
>>Если купить не вариант, то только получать.>>
Электролит для аккумуляторов перестали что ли продавать? Верится с трудом.
>>Осталось превратить его в метисазон>>
Две достаточно простых стадии — метилирование (например, диметилсульфатом, получающимся из олеума) и реакция с тмосемикарбазидом, который, в свою очередь, можно приготовить из гидразина (мочевина с гипохлоритом) и роданида (разные варианты получения, для примера цианид с серой).
Вроде американцы в 40-е ХХ века выращивали нужную плесень на ношеной кожаной обуви. Такую обувь даже собирали в медицинских учреждениях. В СССР был найден альтернативный субстрат для выращивания пеницилиновой плесени — кожура узбекской дыни.
Какая-то городская легенда. На экстракте кукурузы они плесень растили.
Касательно сырья: это сейчас вроде как устаканилось. И кукуруза, и лактоза, и еще много всего. Отсюда http://chemanalytica.com/book/novyy_spravochnik_khimika_i_tekhnologa/06_syre_i_produkty_promyshlennosti_organicheskikh_i_neorganicheskikh_veshchestv_chast_II/5452 «Для промышленного производства антибиотика используют среду следующего состава, %: кукурузный экстракт (СВ) — 0,3; гидрол — 0,5; лактоза — 0,3; NH4NO3 — 0,125; Na2SO3 × 5H2O — 0,1; Na2SO4 × 10H2O — 0,05; MgSO4 × 7H2O — 0,025; MnSO4 × 5H2O — 0,002; ZnSO4 — 0,02; KH2PO4 — 0,2; CaCO3 — 0,3; фенилуксусная кислота — 0,1.
Довольно часто используют сахарозу или смесь лактозы с глюкозой в отношении 1 : 1. В ряде случаев вместо кукурузного экстракта применяют арахисовую муку, жмыхи, муку из хлопковых семян и другие растительные материалы.» Флеминг явно не имел такого состава.
Продолжу http://shkolazhizni.ru/culture/articles/75875/ «об антибактериальном эффекте плесени — грибка Penicillium — было известно еще в незапамятные времена. Упоминания о лечении гнойных заболеваний плесенью можно встретить еще в трудах Авиценны (XI век) и Филиппа фон Гогенгейма, известного под именем Парацельс (XVI век). В России же, еще в 1860-е годы в Санкт-Петербурге между врачами разворачивается жаркая дискуссия: одни медики уверены в опасности зеленой плесени для человека, считая ее болезнетворным микроорганизмом, другие же, среди которых ученики выдающегося врача и ученого Сергея Петровича Боткина Вячеслав Авксентьевич Манассеин и Алексей Герасимович Полотебнов, считают плесневые грибы безвредными. Для обоснования своих доводов ученые проводят серию опытов с зеленой плесенью (иначе говоря, с грибками Penicillium glaucum) и в 1871 году почти одновременно наблюдают один и тот же результат: в жидкой среде, где есть плесневые грибы, не вырастают бактерии. Терапевт Манассеин позднее сообщит, что в своем эксперименте он убедительно доказал способность плесени подавлять рост бактерий. Полотебнов же сделает более практический вывод: грибы рода Penicillium способны задерживать развитие возбудителей кожных заболеваний человека, о чем в 1873 году и расскажет в своей научной работе «О патологическом значении зеленой плесени». В ней предлагалось лечить инфицированные раны и язвы, обрабатывая их жидкостью, в которой до того росла плесень. Надо сказать, что Полотебнов не раз проверял чудодейственные свойства зеленой плесени — вначале на безнадежных пациентах, спасая жизнь за жизнью, а затем и в повседневной практике — при лечении гнойных нарывов. И хотя научный спор был в итоге разрешен в пользу плесени (подозревать в ней возбудителя болезней врачи перестали), эти работы в то время, к сожалению, так и не получили должной оценки и дальнейшего развития. Что такое плесень? Это растительные организмы, крошечные грибки, размножающиеся в сырых местах. Внешне плесень напоминает войлочную массу белого, зеленого, коричневого и черного цвета. Вырастает плесень из спор — микроскопических живых организмов, невидных невооруженным глазом. Микологии — науке о грибах — известны тысячи разновидностей плесени. В 1897 году молодой военврач из Лиона по имени Эрнест Дюшен сделал «открытие», наблюдая за тем, как арабские мальчишки-конюхи применяют плесень с ещё сырых седел для обработки ран на спинах лошадей, натертых этими же самыми седлами. Дюшен тщательно исследовал взятую плесень, определил её как Penicillium glaucum, опробовал на морских свинках для лечения тифа и обнаружил её разрушающее действие на бактерии Escherichia coli. Это было первое в истории клиническое испытание того, что вскоре станет известным всему миру пенициллином. Молодой человек представил результаты своих исследований в виде докторской диссертации, настойчиво предлагая продолжить работу в данной области, однако парижский Институт Пастера не удосужился даже подтвердить получение документа — видимо, потому, что Дюшену было всего двадцать три года. Но проблема была в том, как использовать не саму плесень, а то вещество, благодаря которому проявляются ее чудодейственные свойства. Поэтому все эти эксперименты нельзя считать подлинными открытиями нового класса лекарственных препаратов -антибиотиков. В 1928 году шотландский биолог Александр Флеминг обнаружил, что штамм грибковой плесени Penicillium notatum (она изначально именовалась Penicillium из-за того, что под микроскопом её спороносные лапки выглядели как крошечные кисточки. в процессе роста в питательной среде выделяет вещество, обладающее мощным антибактериальным действием, действие гриба распространяется не на все микробы, а в основном на болезнетворные бактерии, и пришел к выводу, что «гриб продуцирует антибактериальное вещество, которое поражает одни микробы, а не другие». Одновременно он установил, что даже в огромных дозах оно не токсично для теплокровных животных. Поскольку плесень, с которой он работал, носила латинское название Penicillium notatum, полученное им антибактериальное вещество он назвал пенициллином. Ассистент Флеминга доктор Стюарт Греддок, заболевший гайморитом, был первым человеком, который испробовал на себе действие препарата. Ему ввели в гайморову полость небольшое количество вещества, и уже через три часа состояние его здоровья значительно улучшилось. 13 сентября 1929 года на заседании медицинского исследовательского клуба при Лондонском университете Александр Флеминг сообщил о своих исследованиях. Этот день принято считать днем рождения пенициллина, однако до того момента, когда его начали использовать в медицине, было еще очень далеко. Ни выделить его из питательной среды, ни определить его строение Флеминг, не будучи химиком, не мог. К тому же магическое вещество было нестабильным и быстро теряло свою активность. Трижды по просьбе Флеминга биохимики приступали к очистке вещества от посторонних примесей, но неудачно: хрупкая молекула разрушалась, утрачивая свои свойства. Использовать же для внутренних инъекций грязный пенициллин Флеминг считал недопустимым, опасаясь за здоровье пациентов. В 1929 г. ученый опубликовал работу о своем открытии, однако до начала новой эры в лекарственной медицине ХХ века — эры антибиотиков — еще оставалось больше десятилетия. В 1938 г. профессор Оксфордского университета, патолог и биохимик Говард Флори привлек к своим работам Эрнста Бориса Чейна. Еврейская семья Чейна эмигрировала из г. Могилева в России в Германию, где Эрнст получил высшее образование в области химии, а затем изучал биохимию ферментов. Когда к власти пришли нацисты Чейн, будучи евреем и человеком левых взглядов, эмигрировал в Англию. Однако добиться выезда матери и сестры из Германии ему не удалось. Обе погибли в 1942 году в концлагере. Все это определило симпатии Чейна к нашей стране и в дальнейшем сыграло важную роль не только в работах по пенициллину, но и в судьбе моего отца. Изучая по совету Флори труды по противомикробным препаратам, Чейн нашел первое описание пенициллина, опубликованное Флемингом и начал исследования по их практическому применению, он смог получить неочищенный пенициллин в количествах, достаточных для первых биологических испытаний сначала на животных, а затем и в клинике. После года мучительных экспериментов по выделению и очистке продукта капризных грибов удалось получить первые 100 мг чистого пенициллина. Первого пациента (полицейского с заражением крови) спасти не удалось — не хватило накопленного запаса пенициллина. Антибиотик быстро выводился почками. Чейн привлек к работе других специалистов: бактериологов, химиков, врачей. Была сформирована так называемая Оксфордская группа. К этому времени началась Вторая мировая война. Летом 1940 года над Великобританией нависла опасность вторжения. Оксфордская группа решает спрятать плесневые споры, пропитав бульоном прокладки пиджаков и карманов. Чейн говорил: «Если меня убьют, первым делом хватайте мой пиджак». В 1941 году впервые в истории удалось спасти от смерти человека с заражением крови — им стал 15-летний подросток. «
Часть №3 http://1k.com.ua/377/details/9/1 «… пенициллиновая программа в миниатюре напоминала «Манхэттенский проект» по созданию атомной бомбы. Все работы были строго засекречены, к делу привлечены ведущие ученые, конструкторы и промышленники. В результате американцам удалось разработать эффективную технологию глубинного брожения. Первый завод стоимостью $200 млн. был построен ударными темпами менее чем за год, причем батареи его огромных ферментеров, где выращивалась плесень, напоминали оборудование для обогащения урана. Вслед за этим в США и Канаде были построены новые заводы.
… Уже в марте 1945 года пенициллин появился в американских аптеках.
… репортеры придумали миф о «заплесневелой Мэри» — женщине, которая якобы приносила сотрудникам оксфордской группы с базара заплесневевшие овощи и фрукты и в один прекрасный день порадовала их дыней, на которой ученые обнаружили размножавшийся со страшной силой грибок Penicillium chrisogenum. Как бы то ни было, но эти запоминающиеся байки, которые были близки и понятны читателям, склонили общественное мнение к тому, что американцы нагло украли у англичан технологию производства пенициллина. Последним аккордом этой истории было присуждение в 1945 году Нобелевской премии по физиологии и медицине Александру Флемингу, Говарду Флори и Эрнсту Чейну. Нормана Хитли, помогавшего американцам освоить технологию производства пенициллина, англичане из списка вычеркнули. Между прочим, их усилия доказать свое первенство не пропали даром — в конце концов американцы были вынуждены поделиться с англичанами технологией производства пенициллина.
Флеминг на церемонии вручения премии чувствовал себя неловко, так как считал, что он недостоин столь высоких почестей. Он часто повторял: «Меня обвиняют в том, что я изобрел пенициллин. Но ни один человек не мог его изобрести, потому что это вещество создано природой. Я не изобретал пенициллин, я всего лишь обратил на него внимание людей и дал ему название». Тем не менее в 1999 году британские врачи поставили Флеминга на первое место в списке наиболее значительных фигур в медицинской науке XX века.
Чудодейственный крустозин
История производства пенициллина в СССР тоже обросла множеством легенд и мифов. .. Заместитель наркома здравоохранения СССР А.Г.Натрадзе спустя полвека рассказывал: «Мы направили за границу делегацию для закупки лицензии на производство пенициллина глубинным способом. Они заломили очень большую цену — $10 млн. Мы посоветовались с министром внешней торговли А.И.Микояном и дали согласие на закупку. Тогда они нам сообщили, что ошиблись в расчетах и что цена будет $20 млн. Мы снова обсудили вопрос с правительством и решили заплатить и эту цену. Потом они сообщили, что не продадут нам лицензию и за $30 млн.».
Что оставалось делать в этих условиях? Последовать примеру англичан и доказать свой приоритет в производстве пенициллина. Советские газеты запестрели сообщениями о выдающихся успехах микробиолога Зинаиды Ермольевой, которой удалось произвести отечественный аналог пенициллина под названием крустозин, причем он, как и следовало ожидать, намного лучше американского. Из этих сообщений нетрудно было понять, что американские шпионы выкрали секрет производства крустозина, потому что у себя в капиталистических джунглях они ни за что бы до этого не додумались. Позже Вениамин Каверин (его брат, ученый-вирусолог Лев Зильбер, был мужем Ермольевой) опубликовал роман «Открытая книга», рассказывающий о том, как главная героиня, прототипом которой была Ермольева, вопреки сопротивлению врагов и бюрократов, подарила народу чудодейственный крустозин.
Однако это не более чем художественный вымысел. Пользуясь поддержкой Розалии Землячки («фурия красного террора», как назвал ее Солженицын, некоторое время училась на медицинском факультете Лионского университета, а потому считала себя непревзойденным знатоком медицины), Зинаида Ермольева на основе грибка Penicillium crustosum действительно наладила производство крустозина, однако по качеству отечественный пенициллин уступал американскому. Кроме того, пенициллин Ермольевой производился методом поверхностного брожения в стеклянных «матрацах». И хотя они устанавливались везде, где только можно, объем производства пенициллина в СССР в начале 1944 года был примерно в 1000 раз меньше, чем в США.
Кончилось дело тем, что технология глубинного брожения в обход американцев была куплена у Эрнста Чейна, после чего НИИ эпидемиологии и гигиены Красной Армии, директором которого был Николай Копылов, освоил эту технологию и запустил ее в производство. В качестве основного производственного штамма использовался Penicillium chrysogenum. В 1945 году после испытаний отечественного пенициллина большой коллектив во главе с Копыловым был удостоен Сталинской премии. Что касается Зинаиды Ермольевой, то она была снята с должности директора Института пенициллина, а ее полукустарный крустозин благополучно канул в Лету.»
Еще нешел «Бурденко. Письма хирургам фронтов о пенициллине» http://freebsd.over.ru/burdenko_1945.djvu
Вообще-то пенницилин не так уж и сложно вырастить в домашних условиях и экстрагировать. Для экстракции нужен будет Этилацетат ( получается из спирта и уксуса — так что самогонный аппарат — это первое дело для попаданца). Подробная инструкция здесь https://www.doomandbloom.net/making-penicillin-at-home/ — если по упрощенной схеме, без приготовления лактозной питательной смеси — ее можно заменить просто прокипяченным бульоном из лимонов ( правда плесень тогда лучше растить на цитрусовых). После ее выростания в растворе ( он должен поменять цвет, обычно желтый) нужно немного подкислить ее кислотой ( желательно соляной, но я думаю и лимонная подойдет), до pH 2.2 ( придется определять на вкус, а это очень кисло — чистый лимонный сок как раз имеет такую кислотность) и добавить этилацетат, высушиваем -и пенницилин ( ацетат) выпадет в виде кристаллов…
Вообще то репутация у этого ресурса рекламная, много жульничества. От гомеопатии для выживания ( опосредованная реклама, продажа товаров), до фейкового получения пенициллина, как тут. Penicillium chrysogenum, точнее его штаммы выведенные человеком, которые больше дают продукта, тут же на рисунке — Penicillium digitatum в почве районах культивирования цитрусовых обитает.
Ну вообще-то Алекса́ндр Фле́минг именно так его и открыл, оставил кучу немытых чашек Петри и недоеденный мандарин. После чего поехал отдыхать…
Если вы можете предложить что-то лучше кроме «это не получится никогда» — мы вас слушаем.
Да пенницилин будет с кучей примесей и колоть его точно нельзя. Однако в качестве нарудного средства действовать будет почти наверняка, особенно если ничего кроме как смерти не остается…
Диггинс F (1999). «Истинная история открытия пенициллина, с опровержением дезинформации в литературе». Br J Biomed Sci . 56 (2): 83-93. PMID 10695047
sci-hub не качает. Не подскажете где достать?
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10695047
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10695047
The true history of the discovery of penicillin, with refutation of the misinformation in the literature.
По заголовку читал через поиск, в поиске есть открытые ресурсы статьи, уже не помню где.
Это то я нашел, а вот текст что-то не попадается.
Через проксси работает по прежнему
Антибиотики можно добывать не только из плесневых, но из обычных грибов. http://www.dissercat.com/content/poisk-produtsentov-antibiotikov-gribnogo-proiskhozhdeniya-effektivnykh-v-otnoshenii-metitsil
http://www.asau.ru/files/vestnik/2013/8/074-078.pdf
Маразмовая кислота — антибиотик, впервые полученный из луговой опёнка (Marasmius oreades). Довольно просто синтезируется без ваккумного насоса с огромным для фармакологии выходом 50% http://chemistry-chemists.com/forum/download/file.php?id=63988
Ну дык а где развитие темы? Просто сцылки на пару статеек и диссер из поисковика — это мало, аднака.
Предлагайте конкретику — что, против чего, из чего и как, а ссылка на странички — придаст утверждению глянец ).
Маразмовая кислота, — не смотря на то, что открыта как антибиотик в 1970-е годы, слабо изучена. Единственное упоминание про её фармакологические свойства, что можно лечить метициллин-резистентный золотистый стифилококк. А это — уже серьезно, начиная от прыщей на лице и заканчивая пневмонией и сепсисом. Сейчас это лечится комбинацией 2-х и больше антибиотоков. Также ее преимущество в том, что возможен простой синтез маразмой кислоты без продвинутых приборов и выращивания биосырья. То есть, для попаданца-химика — идеальный антибиотик.
» слабо изучена. Единственное упоминание про её фармакологические свойства, что можно лечить метициллин-резистентный золотистый стифилококк»
Так кто-то клинические испытания проводил? Или хотя бы полноценную предклинику? Если нет, то советовать её попаданцу — гм…
Название, опять же, намекае… )
Давайте всё же попа-портировать доказанные технологии, а то следующим пойдёт холодный термояд )
// несмотря на то, что открыта как антибиотик в 1970-е годы, слабо изучена
Осталось лишь понять почему она не изучается, при том что в индустрии лекарств крутятся миллиарды, а микробы приобретают резистентность.
Потомучто выбор между антибиотиком который будут принимать две недели и который через год станет бесполезным либо антидепрессантом который будут жрать 365 дней в году до конца жизни очевиден.
Потомучто выбор между антибиотиком который будут принимать две недели и который через год станет бесполезным либо антидепрессантом который будут жрать 365 дней в году до конца жизни очевиден.
Какая восхитительная конспирочушь. Хотя бы потому на фоне нынешней антибиотикорезистентности новый антибиотик является настоящей золотой жилой.
И, кстати, очень хороший пример работы главной фишки конспирологии как таковой — вере в то, что огромное количество людей зачем-то по каким-то тайным причинам действует против своих же интересов…
«На самом деле» — пополам конспирология и печальная правда…
Последние годы на той же ЮСовщине пытаются выправить ситуацию с тем, что разработка новых антибиотиков действительно стала невыгодной. Пока без особого успеха. Хай риск, лоу гэйн… И не совсем понятно — куды бечь. Новый класс открыть, да ещё не попадающий под неспецифичную устойчивость — та ещё задачка. Разве что паковать старые вещества в нану, полностью меняя биодоступность и фармакокинетику… но и там свои заморочки.
Возможно, самые дешевые и простые в производстве антибиотики приберегают в запасе на крайний случай. Исследование фармакологии маразмовой кислоты датируется 1949 годом http://www.pnas.org/content/35/7/343.full.pdf
Конспиралогия в некотором смысле. Оптимистическая. 🙂
Есть понятие антибиотиков резерва, для них есть данные но клиническим испытаниям или практике.
И есть вещества, для которых кто-то когда-то показал биологичекую активность… вроде бы… какую-то… )). Но антибиотиками в смысле лекарственных препаратов их это не делает. И таких веществ «на полке» — десятки тысяч. Что-то из них когда-нибудь станет лекарственным препаратом, но что, когда и в каком качестве — никто пока не знает ).
Любая конспирология — штука оптимистическая. Конспиролог считает что хоть кто-то знает куда все катится и обладает ресурсами для сознательного маневрирования. )
Двачую, аднака ))
пенициллин при перроральном (то есть через рот) применении разлагается в желудочно — кишечном тракте. нужен шприц. тот «пенициллин», который в таблетках — это синтетические препараты. вам такого не сделать.
относительно просто для 19 века разработать антибиотики нитрофуранового ряда. (фурозалидон, фуродонин, 5 нок) они отлично подойдут для лечения некоторых кишечных инфекций. ну и для лечения мочевыводящих органов.
Заменитель шприца несложен. Любая иголка+травинка, хотя бы. Плюс, биодоступность можно капсулами поменять.
А по нитрофуранам — подробности попаданческой технологии в студию, обсудим.
Нитрофураны относятся к антимикробным препаратам, но не являются антибиотиками. Для синтеза нитрофуранов в первую очередь нужен фурфурол, который сильно токсичен https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A4%D1%83%D1%80%D1%84%D1%83%D1%80%D0%BE%D0%BB
/Заменитель шприца несложен./
зеки вроде фунтиком из фольги ширяются
А подробности можно? Гугл только шарики из фольги показывает.
Идея для статьи
https://en.wikipedia.org/wiki/Eva_Saxl
в оккупированном япошками Шанхае в своей хим. лаборатории в подвале извлекла инсулин из поджелудочной буффало. Вот по этой схеме:
https://www.doomandbloom.net/how-to-make-insulin/
А потом поставила на поток и начала пускать пускать бродячих собаченек на инсулин.
Она за всю войну спасла человек 200 таким образом.
https://www.proza.ru/2010/10/10/1244
Потом они придумали, как получать препарат из поджелудочной железы взрослых животных без предварительной операции. Для этого экстракция проводилась подкисленным спиртом, чтобы инактивировать протеолитические ферменты. В результате лечебного раствора стало больше, и Бантинг продлил жизнь собаке уже на 70 дней.
Если концентрацию пенициллина для большинства штаммов так и так необходимо повышать, а токсичность — так и так необходимо понижать, и обе эти цели достигаются итеративными операциями лиофизации-промывания метанолом…
Так ли необходим конкретный высокопроизводительный штамм? Что мешает, для малых партий «для лейб-медиков», делать пенициллин из другой и менее производительной плесени, и, продемонстрировав эффект, сначала натаскать сколько-то образованных по местным меркам химиков на воспроизводство, а затем и поставить их на постановку экспериментов по поиску высокопроизводительных штаммов?
// Так ли необходим конкретный высокопроизводительный штамм?
Даже с штаммом требовались, емнип, пара тонн исходного продукта на одно лечение. С первыми попавшимися будут десятки тонн. Реалистично, но гемморойно.
А сериал Доктор Джин Путешественник во времени показан вывод пенициллина в условиях 17(вроде бы) века. Если ещё японский оригинал сериала(снят лет за 10 до ремейка), называется просто «Джин». Советую ознакомиться с обоими
7 серия с 9ой минуты?
Минимум усилий на поиск конкретного вида плесени и продуктивного штамма. Концентрация пенницилина без лиофизации. Гибель бактерий видят без микроскопа. На одного больного им бы понадобилось минимум десяток здоровых бочек раствора.
В общем Dr Stone по сравнению с этим УГ выглядит научным руководством.
А зачем заниматься собственно пенициллином? ГОраздо профитнее пытаться получить стрептомицин. Тем более что лучистых грибов можно накопать где угодно, хоть и придется повозиться с поиском оптимального штамма. Но даже так, спустя 15-20 лет исследований вполне можно ожидать появления лекарства от чумы и туберкулеза (в комплексе с аминосалициловой кислотой, которую легко получить из салициловой кислоты стрептомицин чрезвычайно эффективен против туберкулеза).
Серии, увы, не помню. Японский вариант показался более правдоподобным, новый сериал слишком лощенный, типичный марти-сью в прошлом. Но я посмотрел с удовольствием)) Хоть и сказка
производство в сша doi 10.1038/201441a0
отбор штаммов https://sci-hub.tw/10.2105/AJPH.2012.300693
британия 10.1177/030631287017001003
https://mirrinminttu.livejournal.com/402167.html
// «Возьми равные количества лука и чеснока, и измельчи их хорошо. Возьми равные количества вина и коровьей желчи, перемешай с измельченными луком и чесноком, и переложи в сосуд из бронзы. Дай смеси настояться девять ночей, потом отожми её через ткань, и дай отстояться. Перелей потом в рог, и смазывай ею глаза на ночь пером. Это и будет лучшим лекарством». Так учит лечить глазной ячмень средневековая книга медицинских рецептов Bald’s Leechbook (Medicinale Anglicum). Эту же смесь рекомендуется наносить и на воспаленные раны.
// В Уорвикском университете рецептом заинтересовались на кафедре микробиологии, где группа ученых под руководством Фрейи Харрисон ищет средства против резистентных бактерий. Рецепт заинтересовал их, в первую очередь, потому, что каждая его составляющая имеет антибактериальные свойства, хоть и не слишком-то мощные. Тем не менее, никто не ожидал эффекта смеси этих веществ: изготовленный по средневековому рецепту настой мгновенно расправился с MRSA и Stafylococcus Aureus. Лучше всего он действует на слизистых биопленках, которые стафилококк образует на поверхности ран — то есть, именно там, где для лечения нужны длительные курсы лечения антибиотиком. Тут я должна заметить от себя, что такие раны у нас лечат, все-таки, различными лечебными перевязками непосредственно на рану. В первую очередь, с успехом применяется Sorbact® , и прекрасные результаты дает мазь на основе хвойной смолы (например, Abilar 10%).
Извиняюсь, конечно…
http://popadancev.net.s3-website-us-east-1.amazonaws.com/aspirin/#comment-93721
Но да, это таки ближе к теме пенициллина, а не аспирина.
Да, спасибо.
Циклосерин — антибиотик, продуцируемый некоторыми актиномицетами, но его проще получать синтетически. Исходные аещества — аминокислота серин (легко получается из шелкового клея, которым шелкопряды скрепляют нити, там 30% серина, а самого клея — половина от веса кокона), гидроксиламин (из нитрита натрия и диоксида серы), еще понадобится фосфор и хлор.
Циклосерин активен против ряда граммположительных и граммотрицательных бактерий, в основном применяется для лечения туберкулеза.
Вообще есть идея написать статью по лекарственным препаратам, но слишком много химии получится, не уверен, что будет интересно.
Валяйте, валяйте про химию. А то тут собрались всякие физики и обсуждают свои катапульты.
Не знаю что из антибиотиков интересней в «практическом» попаданческом смысле. Думаю, народу был бы интересен разбор синтеза сульфонамида, популяризованного в Dr Stone https://static.wikia.nocookie.net/dr-stone/images/a/aa/Antibiotic_roadmap_%28with_subs%29.png/revision/latest?cb=20190828175644
Статья по лекарственным — весч нужная. Упорядочивающее всё тут обсуждаемое. Заодно обрисовать, насколько мы и сейчас далеки от доказательной медицины, и насколько неполны знания по большинству применяемых препаратов. И сколько бродит мифов…
//Заодно обрисовать, насколько мы и сейчас далеки от доказательной медицины, и насколько неполны знания по большинству применяемых препаратов//
Имхо, это к теме попадаческой фантастики никак не относится. Попаданцу бы пригодилось знать о препаратах, в том числе устаревших, но легко доступных и способных улучшить уровень жизни — собственный или группы, в здоровье которой он заинтересован (от семьи до всего человечества).
Относится. Тут изрядно статей, в том числе медицинских, описывающих «прорывную технологию» производства бесполезных или малополезных вещей. Которые в РИ успешны исключительно за счёт рекламы или традиции. А то и вовсе мифических. Примеры — аспирин, сильфий, иван-чай, удобрения из крови и прочее…
и вновь разгорается^D^D^D разжигается срачъ — о советском пенницилине https://ivanov-petrov.livejournal.com/2340631.html
Имхо, сложность выделения пенициллина из культуральной жидкости сильно преувеличена.
На ранних этапах развития технологии, когда продуктивность штаммов была существенно ниже, более эффективным был адсорбционный метод, при котором к отфильтрованной культуральной жидкости прибавляли активированный уголь (2-3% по массе), уголь затем отфильтровывали и пенициллин смывали с угля 80% водным ацетоном, который далее упаривали в вакууме. Высоких технологий для этого не требуется.
С появлением новых штаммов и других усовершенствований технологии ферментации стали применять жидкостную экстракцию прямо из культуральной среды, после фильтрации мицелия и удаления белковых примесей (нагрев до 70 градусов или действие солей алюминия). Первая экстрация бутил- или амилацетатом из подкисленного раствора переводит пенициллин в органическую фазу (при охлаждении до 0-5 градусов для уменьшения потерь пенициллина), из которой он затем экстрагируется обратно в водную фазу — слабощелочной фосфатный буфер или гидрокарбонат натрия (распределение пенициллина между фазами сильно зависит от рН). Водная фаза опять подкисляется и пенициллин экстрагируется органическим растворителе, например, хлороформом, потому что его проще отгонять в вакууме. Таким образом происходит сильное концентрирование пенициллина, так как каждый раз берется меньший объем экстрагента. Потери во всем цикле составляют порядка 20%, в основном на стадии удаления белков.
Лиофильная сушка нужна только на стадии приготовления готовой формы уже очищенного пенициллина, для получения хорошо растворимого порошка. Но это не обязательная операция
>> Лиофильная сушка нужна только на стадии приготовления готовой формы
Круто, конечно. А источники можно?
Например, Шемякин и Хохлов, Химия антибиотических веществ.
сканы из книги
https://dl.dropboxusercontent.com/s/iaub2ldxtmej05a/pennicilin1.png
https://dl.dropboxusercontent.com/s/h09fqaprgwkug5m/pennicilin2.png
https://dl.dropboxusercontent.com/s/8x2zc4alh7p9rxt/pennicilin3.png
https://dl.dropboxusercontent.com/s/8s0ly2gn53swapw/pennicilin4.png
https://dl.dropboxusercontent.com/s/rc2yucrf74ubllx/pennicilin6.png
https://dl.dropboxusercontent.com/s/qyvthzawj31thxr/pennicilin7.png
книга https b-ok global /book/3173018/6c46a6
Процедура с активированным углем из патента 1943 г
>>Two liters of fermentation liquor obtained from the culture of Penicillium notatum and containing, according to microbiological assay, a total of 188,000 Oxford units of penicillin, was adjusted from pH 8.0 to pH 7.0 by means of phosphoric acid. After filtering this liquor to remove solid impurities, 30 grams of Darco G-SO, a commercial activated carbon, was added slowly, with constant agitation supplied by means of an electrically driven laboratory stirrer. After 30 minutes agitation, the carbon was filtered from the fermentation liquor by means of a Buchner funnel. A microbiological assay showed that the residual fermentation liquor contained a total of only 12,000 units of penicillin; it was therefore discarded.
The carbon upon which the penicillin was adsorbed, was placed in 200 ml. of water saturated with ethyl acetate, to which sufficient ethyl acetate was then added to bring the total volume of ethyl acetate present to 30 m1. This suspension was agitated vigorously by means of a laboratory stirrer for fifteen minutes, and the carbon was then filtered ofi by suction. The filtrate, cooled to 0 C., was adjusted to pH 2.0 with phos phoric acid, and was then shaken in a separatory funnel with three one-third volume portions of cold amyl acetate. The separated and combined amyl acetate solution was shaken with 15 ml. of cold water to which a total of approximately 0.7 ml. of saturated sodium bicarbonate solution was added in small increments so as to bring the pH to approximately 7.0. Microbiological assay showed that the resulting aqueous solution contained a total of 114,000 Oxford units of penicillin, or 60 percent of that present in the fermentation liquor used for the recovery experiment.>>
114000 ме может хватить в качестве суточной дозы, для этого количества нужно 2 литра культуральной жидкости. Расход реагентов для выделения 30 г активированного угля, 30 мл этилацетата, немного фосфорной кислоты, бикарбоната натрия, и 200 мл амилацетата, который легко регенерировать.
Раствор пенициллина остается стерилизовать пропусканием через бактериальный фильтр и сразу использовать, или же хранить в холоде несколько месяцев.
это уже не особо попаданческий рецепт… эфиры, рН-метр или заменитель…
интересно на ацетоновый было бы глянуть
//Александру Флемингу банально повезло — ему сразу попался штамм с очень высокой эффективностью. //
Все как раз наоборот — Флеминг имел дело с Penicillium notatum, имеющего низкую продуктивность (2 ме/мл) и дающего малоактивный пенициллин, так как пенициллин это не индивидуальное вещество, а компот из нескольких производных с разными кислотными остатками. Penicillium notatum дает в основном пентенилпенициллин (пенициллин F), а тот удачный штамм Penicillium chrysogenum, взятый в 1943 г. с гнилой дыни — бензилпенициллин (пенициллин G), значительно более активный и стойкий, что, наряду с более высокой продуктивностью (100 ме/мл) и определило использование именно этого штамма.
Еще позже выяснилось, что активизировать биосинтез нужной формы можно, добавляя соответствующую кислоту (фенилуксусную для бензилпенициллина) в питательную среду. А если добавлять феноксиуксусную кислоту, то плесень начинает производить пенициллин V, который можно не только колоть, но и принимать внутрь
//While attention has been concentrated on penicillin production by the P. notatum-chrysogenum group and cultures of this group seem to be characterized by penicillin production (192, 195, 243), many other PeniciUium cultures have been reported to produce penicillin. Penicillin-like substances have been isolated from cultures of P. avellaneum, P. rubens, P. turbatum (73), P. lanosum,
P. roseo-citreum, P. 9riseo-fulvum and P. spinulosum (195). It is interesting to note that cultures of P. turbatum and P. spinulosum have been found to produce penicillin and the antibiotic substance spinulosin (195).
Penicillin or penicillin-like substances have also been reported as metabolic products of a number of Aspergilli, including Aspergillus aavus (151, 152, 195, 242), A. parasiticus (4, 47), A. nidulans (61, 62, 82, 195), A. 9iganteus (184), A. niger (82), A. aavipes (251, 82, 195) and A. oryzae (82, 252). It has also
been noted in culture filtrates from Trichophyton mentagrophytes (177) and a thermophilic fungus (205). Identification of penicillin as a metabolic product in these studies has usually been on the basis of antibiotic spectra and heat stability, and the antibiotic has rarely been isolated in pure form. Production by these cultures apparently depends in part on the media used, as indicated in the studies with ,4. parasiticus (4, 47) where much higher antibiotic activity was noted when cornsteep water-containing media
were used than when other media were employed.
While it is possible that further study of some of the above cultures will indicate that they may be more desirable than the strains of P. chrysogenum now in use, perhaps after selection procedures similar to those associated with the P. chrysogenum cultures, it is not too likely that the penicillin-producing industry
will quickly transfer its opegations to utilize these cultures. This reluctance to make such a change probably stems from the difficulty in revising recovery operations and other details associated with the production of penicillin which are only indirectly connected with the fermentation operations.//
Более существенная проблема состоит в продуктивности плесени.
Штамм 1943 г не уникальный, очевидно, есть достаточно высокие шансы найти дикий штамм с соизмеримой продуктивностью, порядка 100 ме/мл, а может и выше при знании тонкостей процесса (например, добавление фенилуксусной кислоты). Средняя разовая доза бензилпенициллина 300000 ме (хотя до начала массового примения использовали значительно меньшие дозировки), для получения такого количества нужно переработать ~3-4 л культуральной среды. Итого на весь курс для одного человека (для примера, 10 дней по 6 уколов) — порядка 250 л питательной среды, а время выращивания — 5-6 суток при 24 градусах.
//indeed, as indicated in Table VII, penicillin production may at times be higher on media prepared with certain seed meals than with media prepared with cornsteep liquor. Less promising results have been obtained with chestnut extract (173) and pea extracts (47, 48, 49, 50, 51), and, while peptone has been found suitable in one instance (236) it has not been useful in others (159, 179) when compared with cornsteep liquor. Some of these materials, notably the seed meals, are available in large quantities and are perhaps of less variable composition t h a n the cornsteep liquor and may find use as ingredients of media for the production//
https://dl.dropboxusercontent.com/s/l04s45384e6xb0e/Penicillin%20natural%20media.png?dl=0
> если добавлять феноксиуксусную кислоту, то плесень начинает производить пенициллин V
Любопытно. И что, с разумным выходом?
> 300000 ме (хотя до начала массового примения использовали значительно меньшие дозировки)
Не просто «значительно» — на порядки. Т.е. попаданцу нужны не бочки, а бутылки… И не факт, что именно в жидкой среде — можно и на пресловутых дынных корках поначалу )
Уголь+ацетон = отличная «попаданчаская» технология, для любой эпохи. Ацетат кальция доступен всегда, водоструй тоже.
Было бы неплохо подобрать наиболее попадапчески-доступную кислоту для биосинтеза пероралки ) Шприц в каменном веке возможен, но сложноват
//Любопытно. И что, с разумным выходом?//
Да, в качестве основного продукта. Феноксиуксусная кислота или фенилэтиловый спирт добавляется в концентрации 0.1-0.3%.
А если ферментацию вести при строгом отсутствии всех предшественников (которые есть в том же кукурузном экстракте), то можно получать 6-аминопенициллиновую кислоту (или ферментативным гидрллизом смеси пенициллинов). Она слабо активна, но из нее легко получать полусинтетические пенициллины типа амоксициллина, что и делают с 1960-х.
Но есть нюанс — для инъекционного применения нужна значительно меньшая доза.
//Не просто «значительно» — на порядки//
В несколько, до 10, раз.
В 1945 обычной разовой дозой считалось 25000 ме, суточная рекомендовалась не менее 100000. При этом старались замедлить выведение, например, замедлением мочевыделения. Слишком занижать дозу не стоит, быстрей разовьется устойчивость у недолеченных.
//The Austrian pharmaceutical company, Biochemie, was founded in Kundl in July 1946 at the site of a derelict brewery, at the suggestion of a French officer, Michel Rambaud (a chemist), who was able to obtain a small amount of Penicillium start culture from France. Contamination of the fermentation tanks was a persistent problem and in 1951, the company biologist, Ernst Brandl, attempted to solve this by adding phenoxyethanol to the tanks as an anti-bacterial disinfectant. This resulted unexpectedly in an increase in penicillin production: but, the penicillin produced was not benzylpenicillin, but phenoxymethylpenicillin. Phenoxyethanol was fermented to phenoxyacetic acid[16] in the tanks, which was then incorporated into penicillin via biosynthesis. Importantly, Brandl realised that phenoxymethylpenicillin is not destroyed by stomach acid and can therefore be given by mouth. Phenoxymethyl penicillin was originally discovered by Eli Lilly in 1948 as part of their efforts to study penicillin precursors, but was not further exploited, and there is no evidence that Lilly understood the significance of their discovery at the time.//
Вообще, если покопаться, много интересного можно найти, вот например
PENICILLIN II. NATURAL VARIATION AND PENICILLIN PRODUCTION IN PENICILLIuM NOTATUM AND ALLIED SPECIES KENNETH B.RAPER, DOROTHY F.ALEXANDER, AND ROBERT D.COGHILL 1944
Сравнивается продуктивность большого числа штаммов, выделенных с заплесневелой еды или из почвы, из разных мест.
Видно, что в среднем продуктивность находится на уровне 30-40 ме/мл, но есть и 100, и даже выше. Причем вероятность найти высокопродуктивный штамм в почве выше.
Производя отбор колоний, выращенных из отдельных спор, можно наверняка повысить продуктивность в 3-5 раз, дальше попробовать ускоренную мутацию (рентгеновские лучи, это, конечно, сложно, но уф или химические мутагены типа азотистого иприта это вполне доступно).
//In the initial stages the antibiotic preparation was only 10 percent pure. In 1941 nine patients were treated in England with penicillin, with very encouraging results. At the time it required about twenty-five gallons of broth culture to produce sufficient antibiotic to treat one patient for one day. Administered penicillin is excreted unchanged in the urine, and the supply was so scarce that urine from the patient was collected and the excreted penicillin recovered and reused for treatment. Recycled penicillin! These early patients were treated with remarkably small doses of penicillin – from 3000 to 5000 units daily. In succeeding years, doses up to 100 million units were occasionally used.//
Если удастся найти штамм хотя бы в 10 раз более продуктивный, чем флеминговский, что весьма вероятно, то на лечение одного пациента в день потребуется пара галлонов культуральной жидкости. Тоже много, если учесть, что эти пара галлонов должны быть разлиты на бутылки по 200 мд, но реализуемо
//Первый советский пенициллин выделила Тамара Балезина, сотрудница Зинаиды Ермольевой: «Устав от напрасного ожидания (помощи от союзников. — «Наука»), весной 1942 года я с помощью друзей стала собирать плесени. Несли самую разнообразную плесень из самых невероятных мест. 93-м по счету образцом был грибок, случайно выросший в другой лаборатории на культуре микроорганизма, над которым там работали. Этот штамм был идентифицирован как «близкий к Penicillium crustosum». Из него мы и стали получать советский препарат, который назвали «пенициллин-крустозин ВИЭМ». Сотрудники Всесоюзного института экспериментальной медицины (ВИЭМ) проверили антибиотик на себе, после чего передали его для клинических испытаний.
Штамм Балезиной имел пенициллиновую активность в 4-8 раз больше, чем штамм Флеминга.//
//Лактоза, или молочный сахар содержится в молоке (4-5%). Она относится к дисахаридам, восстанавливающим фелингову жидкость. Гидролизуется лактоза на глюкозу и галактозу. Уступает по сладости сахарозе. Получают ее из молочной сыворотки. Применяется в фармацевтической и пищевой промышленности. Много лактозы расходуется в производстве антибиотиков; там из нее готовят питательные среды для выращивания микроорганизмов.
_______________
Сырьё и реактивы:
молочная сыворотка……3 л
_______________
Сыворотку, оставшуюся после удаления казеина, сильно упаривают кипячением в фарфоровой чашке. Растворенный в сыворотке альбумин коагулирует. Его отфильтровывают через полотно. Раствор снова выпаривают до тех пор, пока из него не начнет выделяться лактоза. Выпавший после охлаждения сырой кристаллический продукт отсасывают на бюхнеровской воронке и сушат. Упаривая дальше маточный раствор на водяной бане, получают вторую порцию лактозы. Выход сырого продукта 20—23 г.//
//Making penicillin in milk bottles: a tale of wartime antibiotic manufacture.
Glass milk bottles were used to grow the penicillin cultures. The Pyrex glass containers that professors Florey and Chain had used at Oxford University to make the first clinically used penicillin were expensive to produce, and their production facilities were required to make other essential war materials. Pint bottles were comparatively easy to make, and were needed for milk bottling and for the beer trade. We worked in a pilot plant, intended to provide the experience to operate a larger production unit that was still being constructed and fitted out. The pilot plant contained an incubator room set at 22°C. There was also a bottle-washing machine, a nutrient media making plant, bottle filling equipment — which filled the correct quantity of nutrient broth into the bottles — and an autoclave to sterilise the filled bottles. A small aseptic room, close to the autoclave, was where the cooled sterilised bottles and their contents were inoculated with the fungal spores.
The mould inoculum was grown on sterilised moist bran, and blown into bottles filled with sterilised nutrient broth. The bottles were placed on their sides to maximise the surface area for the mould to grow, and hence to maximise the yield of penicillin. The bottles were laid on racks and wheeled into the incubator room. The incubation time was from seven to eight days, when the maximum yield was achieved.
Probably a thousand bottles were filled and emptied daily, mostly by hand.
The bottles were emptied through a sieve-like unit to extract the penicillin. The mould was retained on the sieve and the clear broth containing the penicillin fell by gravity on to a bed of charcoal. The penicillin was adsorbed onto the charcoal. Butyl alcohol was used to wash the penicillin out of the charcoal, and aqueous sodium or calcium and chloroform were used to precipitate out sodium or calcium benzyl penicillin salts.
Neither protective clothing nor masks were used at the time, and the operators often succumbed to the anaesthetic effect of the chloroform.
The cleaned-up sodium or calcium salts were freeze-dried. The resulting product was very impure: it was yellow in colour, and had of a potency of about 200 units per milligram, compared with the output from Glaxo Laboratories and the Distillers Company which was white in colour with a potency of about 1400 units per milligram//
//D. Production of Penicillin on Bran
Before leaving the subject of penicillin production, mention should be made of a third modus operandi, which holds promise but is also beset with its own variety of difficulties. This method consists in growing the mold on moist bran. The bran may be spread thinly in trays or processed in a rotary drum. It is first sterilized and then inoculated with a culture of P. notatum. After growth has taken place for 2 to 4 days, the substrate may contain as much as 200 to 400 units of penicillin per gram of dry bran. It is then placed in percolators and the penicillin extracted by a suitable solvent. The penicillin is thereafter recovered as in the case of the other methods of production.
This process for producing penicillin has several difficulties, two of which will be mentioned. Both of them are a direct result of a very characteristic property of bran; namely, it is a very poor heat conductor. One result of this is that it has been found very difficult to effectively sterilize the bran before inoculation, with resulting large losses due to contamination. The second difficulty also has to do with heat transfer. As is «well known to those skilled in the art,» penicillin production occurs best at a temperature of 24 °C. There is, however, a good deal of heat produced during the fermentation which has to be dissipated in some manner. This is easily taken care of in the surface and submerged plants by air conditioning and cooling coils, and I have no doubt the problem will also be solved by the advocates of bran as a substrate.
In favor of the bran process, one can say that relatively large amounts of penicillin can be produced with the expenditure of materially less labor than is necessary in a bottle plant.//
Вообще этот метод выглядит очень интересным, на суточную дозу в 100000 u должно хватить около килограмма отрубей.
https://www.mdpi.com/2076-2607/11/5/1132
Microorganisms 2023, 11(5), 1132
в этой свежей статье индусы собрали из природных источников (Various food grains, poultry feed, soil, and environmental samples were collected from different sites of Maharashtra, Gujarat, Andhra Pradesh, and Telangana, India) чуть больше сотни образцов пенициллов, из них 82 штаммов P. chrysogenum/rubens, из которых, в свою очередь, 32 штамма оказались способны продуцировать пенициллин V в количестве 10-120 мг/л культуральной жидкости. В международных единицах это 16-200 ме/мл. Выделение пенициллина трехкратной экстракцией бутилацетатом дало выход 72% (или 61% при однократной).
Собрать и протестировать несколько сотен штаммов — вполне посильная задача практически в любых условиях.
При тестировании штаммов, вероятно, самой сложной задачей будет отличить штаммы, продуцирующие пенициллин, от продуцентов других антибиотиков, большая часть которых бесполезна. Однако это тоже решаемая задача.
//Пенициилл золотистый (лат. Penicíllium chrysógenum) — вид несовершенных грибов (телеоморфная стадия неизвестна), относящийся к роду пеницилл (Penicillium).
Один из наиболее распространённых видов рода. Продуцент пенициллина.
Определяется по быстро растущим сине-зеленоватым колониям с золотисто-жёлтым экссудатом, золотисто-жёлтому реверсу колоний и золотисто-жёлтому же продуцируемому растворимому пигменту.//
//К роду относят продуцентов антибиотика пенициллина — среди них P. chrysogenum, являющийся одним из самых распространённых грибов в мире. Другой крайне широко распространённый вид рода — P. citrinum.
В качестве наиболее распространённых видов рода указываются Penicillium chrysogenum, P. citrinum, P. digitatum, P. griseofulvum и P. hirsutum.
Отмечается, что пенициллы, как правило, составляют до 67 % преобладающих видов грибов во всех биогеоценозах с естественной растительностью (при этом общее разнообразие достигает 50—75 и более видов в 1 г почвы). Разнообразие пенициллов максимальное в почвах пустошей и пойменных лесов и минимально в почвах пустынь и тундр.//